A deficiência de PCSK9 específica de cardiomiócitos compromete a bioenergética mitocondrial e a função cardíaca

A pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), que é expressa principalmente no fígado¹ e em níveis baixos no coração², regula os níveis de colesterol³ direcionando os receptores de lipoproteína de baixa densidade para a degradação.

Os estudos para determinar o papel da PCSK9 no coração² são complicados pela estreita ligação entre a função cardíaca e o metabolismo⁴ lipídico sistêmico⁵.

Neste estudo, publicado no periódico científico Cardiovascular Research, procurou-se elucidar a função da PCSK9 especificamente no coração², gerando e analisando camundongos com deficiência de Pcsk9 específica de cardiomiócitos (camundongos CM-Pcsk9−/−) e silenciando a Pcsk9 agudamente em um modelo de cultura celular de células⁶ adultas semelhantes a cardiomiócitos.

Camundongos com deleção de Pcsk9 específica de cardiomiócitos tiveram capacidade contrátil reduzida, função cardíaca prejudicada e dilatação ventricular esquerda às 28 semanas de idade e morreram prematuramente. Análises transcriptômicas revelaram alterações nas vias de sinalização ligadas à cardiomiopatia e ao metabolismo⁴ energético em corações de camundongos CM-Pcsk9−/− versus irmãos de ninhada de tipo selvagem.

Em concordância, os níveis de genes e proteínas⁷ envolvidos no metabolismo⁴ mitocondrial foram reduzidos em corações de camundongos CM-Pcsk9−/−. Usando um analisador de fluxo Seahorse, mostrou-se que a função mitocondrial, mas não glicolítica, foi prejudicada em cardiomiócitos de camundongos CM-Pcsk9−/−.

Além disso, mostrou-se que a montagem e a atividade dos complexos da cadeia de transporte de elétrons (CTE) foram alteradas em mitocôndrias⁸ isoladas de camundongos CM-Pcsk9−/−.

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Os níveis de lipídios circulantes permaneceram inalterados em camundongos CM-Pcsk9−/−, mas a composição lipídica das membranas mitocondriais foi alterada. Além disso, os cardiomiócitos de camundongos CM-Pcsk9−/− apresentaram um número aumentado de contatos mitocôndrias⁸-retículo endoplasmático e alterações na morfologia das cristas, a localização física dos complexos da CTE.

Também foi mostrado que o silenciamento agudo¹⁰ de Pcsk9 em células⁶ adultas semelhantes a cardiomiócitos reduziu a atividade de complexos da CTE e prejudicou o metabolismo⁴ mitocondrial.

O estudo concluiu que a PCSK9, apesar de sua baixa expressão em cardiomiócitos, contribui para a função metabólica cardíaca, e a deficiência de PCSK9 em cardiomiócitos está ligada a cardiomiopatia, função cardíaca prejudicada e produção de energia comprometida.

Fonte: Cardiovascular Research, publicação em 06 de março de 2023.