Mapas detalhados de câncer colorretal ajudam a entender melhor a dinâmica da doença

O câncer¹ colorretal, de crescimento relativamente lento, muitas vezes pode ser tratado cirurgicamente se diagnosticado precocemente. No entanto, torna-se mais difícil de tratar quanto mais tempo permanece sem ser detectado, tornando-se a quarta principal causa de mortes relacionadas ao câncer¹ nos Estados Unidos.

Apesar da disponibilidade de processo de rastreamento altamente visual, através de colonoscopia², as decisões de tratamento para pacientes³ individuais ainda são amplamente guiadas pela histologia tradicional – os patologistas avaliam o câncer¹ colorretal examinando⁴ lâminas de amostras de tumor⁵ sob um microscópio.

Agora, uma equipe da Harvard Medical School (HMS) combinou histologia com tecnologias de imagem de célula⁶ única de ponta para criar mapas espaciais 2D e 3D em larga escala do câncer¹ colorretal. Os mapas, descritos na revista Cell, apresentam extensas informações moleculares sobre características histológicas⁷ para fornecer novas informações sobre a estrutura do câncer¹, bem como sobre como ele se forma, progride e interage com o sistema imunológico⁸.

“Nossa abordagem fornece uma janela molecular para 150 anos de patologia⁹ diagnóstica – e revela que muitos dos elementos e estruturas tradicionalmente considerados isolados estão, na verdade, interconectados de maneiras inesperadas”, disse o co-autor sênior¹⁰ Peter Sorger, professor de farmacologia¹¹ de sistemas no Instituto Blavatnik na HMS.

“Uma analogia é que antes estávamos apenas olhando para a cauda ou a pata do elefante, mas agora, pela primeira vez, podemos começar a ver o elefante inteiro de uma só vez”, disse ele.

Os mapas fazem parte dos esforços mais amplos da equipe para criar atlas¹² para diferentes tipos de câncer¹ que estarão disponíveis gratuitamente para a comunidade científica como parte da Rede de Atlas¹² de Tumores Humanos do National Cancer¹ Institute.

Anteriormente, os pesquisadores usaram uma abordagem semelhante para criar mapas detalhados de melanoma¹³ em estágio inicial, e mapas para outros tipos de câncer¹ já estão em desenvolvimento. Em última análise, a equipe espera que esses atlas¹² de câncer¹ impulsionem a pesquisa e melhorem o diagnóstico¹⁴ e o tratamento.

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No novo artigo, os pesquisadores combinaram histologia com dados de imagem molecular de célula⁶ única adquiridos por meio de uma técnica de imagem multiplexada chamada imunofluorescência cíclica, ou CyCIF.

Eles usaram essas informações para criar mapas 2D detalhados de grandes regiões de câncer¹ colorretal. O primeiro autor, Jia-Ren Lin, diretor de plataforma do Laboratório de Farmacologia¹¹ de Sistemas da HMS, liderou um esforço para costurar esses mapas para formar uma reconstrução 3D em grande escala de um tumor⁵.

“Nossos mapas incluem informações sobre quase 100 milhões de células¹⁵ de grandes pedaços de tumores e fornecem uma visão¹⁶ sem precedentes do câncer¹ colorretal”, disse Sandro Santagata, professor associado de biologia de sistemas da HMS e professor associado de patologia⁹ no Brigham and Women's Hospital.

Os mapas permitem que os pesquisadores comecem a fazer perguntas importantes sobre as diferenças entre tecidos normais e tumorais e variações dentro de um tumor⁵, acrescentou ele, e revelam “características arquitetônicas emocionantes que nunca haviam sido observadas antes, bem como mudanças moleculares associadas a essas características”.

Os mapas mostraram que um único tumor⁵ pode ter seções mais ou menos invasivas e regiões de aparência mais ou menos maligna – resultando em gradientes histológicos¹⁷ e moleculares onde uma parte de um tumor⁵ transita para a próxima.

“Dentro de cada tumor⁵, existe uma ampla gama de propriedades do câncer¹ colorretal – vemos muitas regiões e vizinhanças diferentes com características distintas, bem como as transições entre elas”, disse Santagata.

A partir daqui, acrescentou, os cientistas podem agora explorar o que impulsiona essas diferenças dentro dos tumores individuais.

Por exemplo, os mapas mostraram que os ambientes imunológicos variaram dramaticamente dentro de um único tumor⁵.

“Eles eram tão diferentes em um único tumor⁵ quanto entre os tumores – o que é importante porque as interações entre tumor⁵ e sistema imune¹⁸ são o que você está tentando atingir com a imunoterapia”, disse Sorger.

Os mapas também forneceram novos insights sobre a arquitetura dos tumores. Por exemplo, os cientistas já haviam identificado o que pensavam ser piscinas 2D de uma substância semelhante ao muco chamada mucina, com aglomerados de células¹⁵ cancerígenas flutuando no interior. No entanto, no novo estudo, a reconstrução 3D revelou que esses reservatórios de mucina são, na verdade, uma série de cavernas interconectadas por canais, com projeções semelhantes a dedos de células¹⁵ cancerígenas.

“É um novo olhar selvagem sobre essas estruturas tumorais que nunca apreciamos antes”, disse Santagata. “Como podemos vê-los em 3D, temos uma visão¹⁶ nítida e limpa das estruturas e agora podemos estudar por que elas estão lá, como se formam e como moldam a evolução do tumor”.

Em última análise, o objetivo desses mapas de câncer¹ colorretal é o mesmo de todos os atlas¹² de câncer¹ que a equipe está desenvolvendo: avançar na pesquisa e melhorar o diagnóstico¹⁴ e o tratamento.

Leia sobre "Câncer¹ Colorretal", "Sistema imunológico⁸" e "Imunoterapia".

Atlas¹² 3D multiplexado de transições de estado e interação imunológica no câncer¹ colorretal

Destaques

• A análise multiplexada mostra morfologias tumorais misturadas e gradientes moleculares.
• Vários recursos celulares característicos do câncer¹ são estruturas grandes e interconectadas.
• Redes 3D de estrutura linfoide¹⁹ terciária (ELT) mostram variação de padronização dentro da ELT.
• As interações PD1-PDL1 ocorrem principalmente entre células¹⁵ T e mieloides nesta coorte²⁰ de câncer¹ colorretal.

Resumo

Os cânceres sólidos avançados são conjuntos complexos de células¹⁵ tumorais, imunes e estromais caracterizadas por alta variação intratumoral.

Usou-se imagens altamente multiplexadas de tecidos, reconstrução 3D, estatísticas espaciais e aprendizado de máquina para identificar tipos e estados de células¹⁵ subjacentes às características morfológicas de significado diagnóstico¹⁴ e prognóstico²¹ conhecido no câncer¹ colorretal.

A quantificação dessas características no espaço do marcador high-plex revela transições recorrentes de uma morfologia tumoral para outra, algumas das quais coincidem com gradientes de longo alcance na expressão de oncogenes e reguladores epigenéticos.

Na margem invasiva do tumor⁵, onde células¹⁵ tumorais, normais e imunes competem, a supressão de células¹⁵ T envolve vários tipos de células¹⁵ e imagens 3D mostram que características 2D aparentemente localizadas, como estruturas linfoides²² terciárias, são comumente interconectadas e possuem propriedades moleculares graduadas.

Assim, enquanto a genética do câncer¹ enfatiza a importância de mudanças discretas no estado do tumor⁵, a imagem de todo o espécime revela gradientes morfológicos e moleculares em grande escala análogos aos dos tecidos em desenvolvimento.

Fontes:
Cell, Vol. 186, Nº 2, em 19 de janeiro de 2023.
Harvard Medical School, notícia publicada em 19 de janeiro de 2023.