Descobertas podem ajudar a desenvolver teste inédito para detectar diabéticos em risco de doença renal

Em um estudo internacional inédito liderado por pesquisadores da Monash University na Austrália, os marcadores genéticos para pessoas com diabetes¹ em risco de desenvolver doença renal² foram identificados. Os resultados foram publicados no Journal of Clinical Investigation.

O estudo abre caminho para o desenvolvimento de um teste que pode prever os adultos com diabetes tipo 1³ em risco de nefropatia⁴ diabética antes que os sintomas⁵ apareçam, permitindo que os médicos introduzam intervenções em estágio inicial.

Existem mais de 500 milhões de adultos vivendo com diabetes¹ e aproximadamente 1 em cada 4 adultos desenvolverá doença renal². Mais de 80% dos casos de doença renal² terminal são causados por diabetes¹, que também é um risco para hipertensão⁶. Prevê-se que o número total de pessoas com diabetes¹ aumente para 643 milhões em 2030 e 783 milhões em 2045.

As descobertas são do maior estudo internacional sobre diabetes tipo 1³, liderado pelo professor Sam El-Osta, do Departamento de Diabetes¹ da Monash University.

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O estudo testou os genes em 1.017 escandinavos e asiáticos de coortes de diabetes¹, observando o processo chamado metilação, que é quando uma pequena molécula chamada grupo metil é adicionada ao DNA. De acordo com o professor El-Osta, as descobertas revelaram “indícios importantes de que a redução da metilação do DNA está intimamente associada ao aumento do risco de doenças renais relacionadas ao diabetes”, disse ele. “Essas descobertas influenciarão a forma como examinamos os pacientes com diabetes¹ e melhoraremos a estratificação de risco, a previsão e o diagnóstico⁸ da doença”.

Atualmente, os ensaios padrão usados na prática clínica dependem da avaliação da função renal² e do nível de dano ao rim⁹ causado pelo diabetes¹ – no entanto, os estágios iniciais da doença geralmente não apresentam sintomas⁵. “Desenvolvemos um método confiável que melhora o risco preditivo e a precisão do diagnóstico”, disse o primeiro autor do estudo, Dr. Ishant Khurana, também da Monash University.

De acordo com o professor El-Osta, apesar dos enormes avanços nos testes genéticos, nenhum gene de risco para doença renal² diabética (DRD) foi identificado. “A equipe da Monash University, usando técnicas inovadoras de sequenciamento, desenvolveu pontuações de risco de metilação de genes que estão fortemente associadas à detecção precoce e ao desenvolvimento de doença renal² diabética”, disse ele.

Os pesquisadores esperam que o teste de rotina de metilação de genes para complicações diabéticas, como doença renal², seja em breve uma parte padrão do plano de tratamento, como é para cânceres mais comuns.

No artigo, os pesquisadores relatam que a metilação reduzida corresponde ao risco de nefropatia⁴ diabética no diabetes tipo 1³.

Eles contextualizam que a nefropatia⁴ diabética (ND) é um distúrbio poligênico com poucas variantes de risco mostrando replicação robusta em estudos de associação genômica em larga escala.

Para entender o papel da metilação do DNA, é importante ter a visão¹⁰ genômica predominante para distinguir os elementos-chave da sequência que influenciam a expressão gênica. Isso é particularmente desafiador para a ND porque os padrões de metilação do genoma são mal definidos.

Embora a metilação seja conhecida por alterar a expressão gênica, a importância dessa relação causal é obscurecida por tecnologias baseadas em matriz, uma vez que a cobertura fora das regiões promotoras é baixa.

Para superar esses desafios, foi realizado o sequenciamento de metilação usando leucócitos¹¹ derivados de participantes (n = 39) do estudo de diabetes tipo 1³ (DM1) Finnish Diabetic Nephropathy (FinnDiane) que foi posteriormente replicado em uma coorte¹² de validação maior (n = 296).

As regiões relacionadas ao corpo do gene representaram >60% das diferenças de metilação e enfatizaram a importância do sequenciamento da metilação.

Observou-se genes diferencialmente metilados associados à ND em três registros independentes de DM1 originários da Dinamarca (n = 445), Hong Kong (n = 107) e Tailândia (n = 130).

A metilação reduzida do DNA nos genes CTCF e Pol2B estava fortemente conectada com as vias da ND, que incluem sinalização de insulina¹³, metabolismo¹⁴ lipídico e fibrose¹⁵.

Para definir o significado fisiopatológico desses achados populacionais, os índices de metilação foram avaliados em células¹⁶ renais humanas, como podócitos¹⁷ e túbulos contorcidos proximais¹⁸. A expressão de genes centrais foi associada com metilação reduzida, ligação elevada de CTCF e Pol2B e ativação de fosfoproteínas sinalizadoras de insulina¹³ em células¹⁶ hiperglicêmicas.

Estas observações experimentais também acompanham de perto a regulação mediada pela metilação em macrófagos¹⁹ humanos e células¹⁶ endoteliais vasculares²⁰.

Leia sobre "Insuficiência renal²¹ crônica", "Diabetes Mellitus²²" e "Exame genético".

Fontes:
The Journal of Clinical Investigation, publicação em 12 de janeiro de 2023.
Medical Xpress, notícia publicada em 18 de janeiro de 2023.