Células cancerígenas se escondem dentro de outras células cancerígenas para escapar do sistema imunológico

Pesquisadores descobriram que células¹ de alguns tipos de câncer² escaparam da destruição pelo sistema imunológico³ escondendo-se dentro de outras células¹ cancerígenas.

A descoberta, eles sugeriram em um artigo publicado na revista eLife, pode explicar por que alguns cânceres podem ser resistentes a tratamentos que deveriam tê-los destruído.

A pesquisa começou quando Yaron Carmi, professor assistente da Universidade de Tel Aviv, e Amit Gutwillig, então estudante de doutorado do laboratório de Carmi, estudavam quais células¹ T do sistema imunológico³ poderiam ser as mais potentes para matar cânceres. Eles começaram com experimentos de laboratório que examinaram melanoma⁴ resistente ao tratamento e câncer² de mama⁵ em camundongos, estudando por que um ataque de células¹ T que foram projetadas para destruir esses tumores não os destruiu.

Eles estavam analisando inibidores de checkpoint imunológico, um tipo específico de terapia contra o câncer². A terapia envolve a remoção de proteínas⁶ que normalmente bloqueiam as células¹ T de atacar tumores e é usada para tratar uma variedade de cânceres, incluindo melanoma⁴, câncer² de cólon⁷ e câncer² de pulmão⁸. Mas às vezes, depois que um tumor⁹ parece ter sido derrotado pelas células¹ T, ele se recupera.

Dr. Carmi, que adora olhar para as células¹ sob microscópios, começou a observar os tumores enquanto as células¹ T os atacavam. “Eu queria ver o momento real em que os tumores são destruídos”, disse ele.

Toda vez, porém, ele via algumas células gigantes¹⁰ que permaneciam depois que as células¹ T haviam feito seu trabalho. “Eu não tinha certeza do que era, então pensei em dar uma olhada mais de perto”, disse ele.

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As células gigantes¹⁰ acabaram sendo células¹ cancerígenas que abrigavam outras células¹ cancerígenas, protegendo-as da destruição. Uma vez que as células¹ cancerosas escaparam para seus esconderijos, as células¹ T não conseguiram chegar até elas, mesmo que o sistema imunológico³ matasse as células¹ cancerígenas que serviam como abrigos celulares.

As células¹ cancerosas, disse o Dr. Carmi, podem permanecer escondidas “por semanas ou meses”. Quando ele removeu as células¹ T das placas¹¹ de Petri, as células¹ cancerosas saíram de seus abrigos.

Ele olhou para células¹ humanas de câncer² de mama⁵, câncer² de cólon⁷ e melanomas e viu o mesmo fenômeno. Mas os cânceres de sangue¹² e glioblastomas, os cânceres cerebrais mortais, não formaram as estruturas célula¹³-em-célula¹³.

Talvez, raciocinou o Dr. Carmi, seja possível evitar que as células¹ cancerosas se refugiem. Ele decidiu examinar os genes envolvidos nesse mecanismo de defesa. O bloqueio desses genes, ele descobriu, também bloqueou a capacidade das células¹ T de atacar os tumores.

“Percebi que este é o limite do que o sistema imunológico³ pode fazer”, disse o Dr. Carmi. “Nosso sistema imunológico³ não pode vencer.”

No artigo publicado, os pesquisadores descrevem como essa formação transitória célula¹³-em-célula¹³ é subjacente à recidiva¹⁴ do tumor⁹ e à resistência à imunoterapia.

Eles contextualizam que, apesar do notável sucesso das imunoterapias contra o câncer², a maioria dos pacientes experimentará apenas uma resposta parcial seguida de recidiva¹⁴ de tumores resistentes.

Embora a resistência ao tratamento tenha sido frequentemente atribuída à seleção clonal e imunoedição, as comparações de tumores primários e recidivados emparelhados em melanoma⁴ e câncer² de mama⁵ indicam que eles compartilham a maioria dos clones.

Neste estudo, demonstrou-se em modelos de camundongos e amostras clínicas humanas que as células¹ tumorais evitam a imunoterapia gerando estruturas célula¹³-em-célula¹³ transitórias únicas, que são resistentes à morte por células¹ T e quimioterapias.

Enquanto as células¹ externas nesta formação célula¹³-em-célula¹³ são frequentemente mortas por células¹ T reativas, as células¹ internas permanecem intactas e se disseminam em células¹ tumorais únicas quando as células¹ T não estão mais presentes.

Essa formação é mediada predominantemente por células¹ T ativadas por IFNγ, que posteriormente induzem a fosforilação dos fatores de transcrição transdutor de sinal¹⁵ e ativador de transcrição 3 (STAT3) e resposta de crescimento precoce-1 (EGR-1) em células¹ tumorais.

De fato, a inibição desses fatores antes da imunoterapia melhora significativamente sua eficácia terapêutica¹⁶.

No geral, este trabalho destaca uma limitação atualmente intransponível da imunoterapia e revela um mecanismo de resistência anteriormente desconhecido que permite que as células¹ tumorais sobrevivam à morte imunomediada sem alterar sua imunogenicidade.

Veja também sobre "Imunoterapia" e "Quimioterapia¹⁷".

Fontes:
eLife, publicação em 20 de setembro de 2022.
The New York Times, notícia publicada em 29 de setembro de 2022.