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Processo de edição do RNA pode ser a base do risco genético de doenças autoimunes

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Um processo chamado edição de RNA “A-para-I” ajuda a prevenir respostas imunes indesejadas. Associações entre variantes genéticas e esse tipo de edição de RNA agora fornecem conhecimentos mecanicistas sobre a base genética de doenças autoimunes1.

As variantes genéticas que aumentam o risco de doença o fazem exercendo efeitos sobre o RNA. Variantes podem alterar a quantidade de RNA produzida a partir de um determinado gene. Eles podem alterar a própria sequência de RNA transcrita, levando a alterações na sequência de aminoácidos da proteína codificada ou em quanto do RNA é removido por meio de “splicing2” antes de ser traduzido em proteína.

Finalmente, as variantes podem influenciar se as moléculas de RNA sofrem edição de RNA de A para I — um processo no qual uma subunidade de RNA é alterada de adenosina (A) para inosina (I).

Em novo estudo publicado na revista Nature, pesquisadores apresentam uma análise abrangente dos efeitos de variantes genéticas na edição de RNA A-para-I. O trabalho fornece novos conhecimentos sobre os mecanismos pelos quais as variantes genéticas medeiam o risco de algumas doenças relacionadas ao sistema imunológico3.

No artigo, os pesquisadores contextualizam que um grande desafio na genética humana é identificar os mecanismos moleculares de variantes associadas a características e associadas a doenças.

Para isso, o mapeamento do locus de características quantitativas (LCQ) de variantes genéticas com fenótipos moleculares intermediários, como expressão gênica e splicing2, tem sido amplamente adotado. No entanto, apesar dos sucessos, a base molecular para uma fração considerável de variantes associadas a características e doenças ainda não está clara.

Neste estudo, mostrou-se que a edição de RNA de adenosina para inosina mediada por ADAR (adenosina desaminase agindo no RNA), um evento pós-transcricional vital para suprimir as respostas de interferon imune inato mediadas por RNA de fita dupla (dsRNA) celular, é um importante mecanismo potencial subjacente a variantes genéticas associadas a doenças inflamatórias comuns.

Identificou-se e caracterizou-se 30.319 LCQs de edição de cis-RNA (edLCQs) em 49 tecidos humanos. Esses edLCQs foram significativamente enriquecidos em sinais4 de estudo de associação de todo o genoma para doenças autoimunes1 e imunomediadas.

A análise de colocalização de edLCQs com loci de risco de doença identificou ainda dsRNAs chave, putativamente imunogênicos, formados por elementos Alu repetidos invertidos esperados, bem como transcrições anti-sentido cis-naturais inesperadas e altamente representadas.

Além disso, as variantes de risco de doença inflamatória, em conjunto, foram associadas à edição reduzida de dsRNAs próximas e induziram respostas de interferon em doenças inflamatórias. Este efeito direcional único concorda com o mecanismo estabelecido de que a falta de edição de RNA por ADAR1 leva à ativação específica do sensor de dsRNA MDA5 e subsequentes respostas de interferon e inflamação5.

Essas descobertas implicam a edição e detecção de RNA de fita dupla celular como um mecanismo anteriormente subestimado de doenças inflamatórias comuns.

Leia sobre "Doenças autoimunes1", "O que é inflamação5" e "Genética - conceitos básicos".

 

Fonte: Nature, publicação em 03 de agosto de 2022.

 

NEWS.MED.BR, 2022. Processo de edição do RNA pode ser a base do risco genético de doenças autoimunes. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1423880/processo-de-edicao-do-rna-pode-ser-a-base-do-risco-genetico-de-doencas-autoimunes.htm>. Acesso em: 2 out. 2022.

Complementos

1 Autoimunes: 1. Relativo à autoimunidade (estado patológico de um organismo atingido por suas próprias defesas imunitárias). 2. Produzido por autoimunidade. 3. Autoalergia.
2 Splicing: O “splicing“ só ocorre em células eucarióticas e consiste na remoção de fragmentos de um RNA recém-sintetizado, chamado de pré-RNA. Isso se passa no núcleo da célula (embora já haja indícios que possa se dar no citoplasma de neurônios). Esses pedaços removidos são chamados de íntrons. Os pedaços que persistem no RNA maduro são conhecidos como éxons.
3 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
4 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
5 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
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