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Hepatite aguda inexplicada em crianças: mais evidências apontam para o adenovírus 41

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Duas séries de casos de crianças com hepatite1 aguda inexplicada dos EUA e do Reino Unido apontaram para a viremia do adenovírus humano na maioria e fortaleceram o caso do adenovírus 41 como uma causa potencial.

Entre nove dessas crianças vistas no Alabama, EUA, de outubro de 2021 a fevereiro de 2022, oito deram positivo para adenovírus humano, relataram L. Helena Gutierrez Sanchez, MD, da Universidade do Alabama, e colegas.

Embora a imuno-histoquímica ou a microscopia eletrônica não tenham encontrado evidências de adenovírus humano, o teste de PCR2 do tecido3 hepático foi positivo em três crianças (50% dos testados).

Já entre 44 crianças com hepatite1 aguda de causa desconhecida em um dos três centros pediátricos de transplante de fígado4 no Reino Unido de 1º de janeiro a 11 de abril de 2022, 27 das 30 que tiveram testes moleculares para adenovírus humano deram positivo, disseram Chayarani Kelgeri, MD, do Birmingham Women's and Children's NHS Foundation Trust, na Inglaterra, e colegas.

Ambas as séries de casos foram publicadas no The New England Journal of Medicine.

As descobertas se encaixam com o que foi visto em um relatório técnico da Agência de Segurança da Saúde5 do Reino Unido, que mostrou que 116 dos 179 casos submetidos a testes moleculares foram positivos para adenovírus humano, com o subtipo relatado como 41F.

Embora o adenovírus humano 41 tenha sido amplamente associado à gastroenterite6 aguda, 14% das crianças da série do Reino Unido e duas das nove da série dos EUA precisaram de transplante de fígado4.

Saiba mais sobre "Hepatite1 misteriosa em crianças" e "Hepatites7 - o que são".

“Com relatórios como esses vindos de todo o mundo, há evidências suficientes de que o adenovírus humano 41 é uma nova causa de insuficiência hepática8 pediátrica? Ainda não há evidências completamente convincentes de um nexo de causalidade, uma vez que, pelo menos nos Estados Unidos, não houve um aumento nos casos relatados de hepatite1 adenoviral”, escreveu Saul J. Karpen, MD, PhD, da Emory University School of Medicine em Atlanta e do Children's Healthcare of Atlanta, em um editorial que acompanhou a publicação dos estudos.

Os pesquisadores em ambas as séries de casos também reconheceram que os dados retrospectivos não podiam provar a causa. E, como Karpen apontou, vários dos pacientes receberam tratamento antiviral com cidofovir sem um impacto claro nos resultados.

“Além disso, nenhuma das avaliações histológicas9 revelou evidência de infecção10 adenoviral hepatocelular, como era esperado por aqueles de nós que cuidamos principalmente de pacientes imunocomprometidos com hepatite1 adenoviral florida”, acrescentou.

“Sem evidência de dano tecidual mediado por adenovírus, esses estudos ainda não são suficientes para declarar o adenovírus humano 41 uma causa firme de hepatite1 aguda que pode levar à insuficiência hepática8”, continuou Karpen. “As alternativas a serem consideradas incluem o adenovírus humano 41 potencialmente servindo como um ativador imunológico ou mesmo como um espectador inocente e prontamente detectado. Informações desconhecidas cruciais devem ser resolvidas antes que a culpa etiológica possa ser atribuída ou a orientação prática sobre o início da terapia possa ser fornecida”.

» Espectro clínico de crianças com hepatite1 aguda de causa desconhecida

Desde janeiro de 2022, houve um aumento nas notificações de casos de hepatite1 aguda de causa desconhecida em crianças. Embora os casos tenham sido relatados em vários continentes, a maioria foi relatada no Reino Unido. As investigações estão em andamento para identificar o agente ou agentes causadores.

Foi realizado um estudo retrospectivo11 envolvendo crianças encaminhadas a um único centro pediátrico de transplante de fígado4 no Reino Unido entre 1º de janeiro e 11 de abril de 2022. Essas crianças tinham 10 anos de idade ou menos e tinham hepatite1 que atendeu à definição de caso da Agência de Segurança da Saúde5 do Reino Unido para hepatite1 aguda confirmada que não era hepatite1 A a E e não tinha uma causa metabólica, hereditária ou genética, congênita12 ou mecânica, no contexto de um nível de aminotransferase sérica superior a 500 UI por litro.

Revisou-se os registros médicos e documentou-se características demográficas, características clínicas e resultados de testes hepáticos bioquímicos, sorológicos e moleculares para vírus13 hepatotrópicos e outros, bem como resultados radiológicos e clínicos. Os desfechos foram classificados como melhora da condição, transplante hepático ou óbito14.

Um total de 44 crianças tiveram hepatite1 que preenchia a definição de caso confirmado, e a maioria era previamente saudável. A idade mediana foi de 4 anos (variação de 1 a 7). As características de apresentação comuns foram icterícia15 (em 93% das crianças), vômitos16 (em 54%) e diarreia17 (em 32%).

Entre os 30 pacientes que realizaram testes moleculares para adenovírus humano, 27 (90%) foram positivos. Insuficiência hepática8 fulminante se desenvolveu em 6 pacientes (14%), todos os quais receberam um transplante de fígado4. Nenhum dos pacientes morreu. Todas as crianças, incluindo as 6 que receberam transplantes de fígado4, receberam alta para casa.

Nesta série envolvendo 44 crianças pequenas com hepatite1 aguda de causa incerta, o adenovírus humano foi isolado na maioria das crianças, mas seu papel na patogênese18 dessa doença não foi estabelecido.

» Uma série de casos de crianças com hepatite1 aguda e infecção10 por adenovírus humano

Os adenovírus humanos geralmente causam infecções19 respiratórias, gastrointestinais e conjuntivais autolimitadas em crianças saudáveis. No final de 2021 e início de 2022, várias crianças previamente saudáveis foram identificadas com hepatite1 aguda e viremia de adenovírus humano.

Usou-se os códigos da Classificação Internacional de Doenças, 10ª Revisão, para identificar todas as crianças (<18 anos de idade) com hepatite1 que foram internadas no Hospital Infantil do Alabama entre 1º de outubro de 2021 e 28 de fevereiro de 2022; aquelas com hepatite1 aguda que também testaram positivo para adenovírus humano por reação em cadeia da polimerase (PCR2) quantitativa de sangue20 total foram incluídos na série de casos.

Dados demográficos, clínicos, laboratoriais e de tratamento foram obtidos dos prontuários médicos. Amostras de sangue20 residuais foram enviadas para confirmação diagnóstica e tipagem de adenovírus humano.

Um total de 15 crianças foram identificadas com hepatite1 aguda – 6 (40%) com hepatite1 com causa identificada e 9 (60%) com hepatite1 sem causa conhecida. Oito (89%) dos pacientes com hepatite1 de causa desconhecida testaram positivo para adenovírus humano. Esses 8 pacientes mais 1 paciente adicional encaminhado a esta unidade para acompanhamento foram incluídos nesta série de casos (idade mediana, 2 anos e 11 meses; faixa etária, 1 ano e 1 mês a 6 anos e 5 meses).

Biópsias21 hepáticas22 indicaram hepatite1 ativa leve a moderada em 6 crianças, algumas com e outras sem colestase23, mas não mostraram evidência de adenovírus humano no exame imuno-histoquímico ou microscopia eletrônica.

O teste de PCR2 do tecido3 hepático para adenovírus humano foi positivo em 3 crianças (50%). O sequenciamento de amostras de 5 crianças mostrou três variantes da proteína hexon do adenovírus humano tipo 41 distintas. Duas crianças foram submetidas a transplante de fígado4; todas as outras se recuperaram com cuidados de suporte.

A viremia do adenovírus humano estava presente na maioria das crianças com hepatite1 aguda de causa desconhecida internadas no Children's of Alabama de 1º de outubro de 2021 a 28 de fevereiro de 2022, mas se o adenovírus humano foi o causador ainda não está claro. Os resultados do sequenciamento sugerem que, se o adenovírus humano foi o causador, não foi um surto causado por uma única cepa24.

Leia sobre "Como é o transplante de fígado4", "Hepatite fulminante25" e "Exames do fígado4 ou Provas de função hepática26".

 

Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 13 de julho de 2022.
The New England Journal of Medicine, publicação em 13 de julho de 2022.
MedPage Today, notícia publicada em 13 de julho de 2022.

 

NEWS.MED.BR, 2022. Hepatite aguda inexplicada em crianças: mais evidências apontam para o adenovírus 41. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1421155/hepatite-aguda-inexplicada-em-criancas-mais-evidencias-apontam-para-o-adenovirus-41.htm>. Acesso em: 15 ago. 2022.

Complementos

1 Hepatite: Inflamação do fígado, caracterizada por coloração amarela da pele e mucosas (icterícia), dor na região superior direita do abdome, cansaço generalizado, aumento do tamanho do fígado, etc. Pode ser produzida por múltiplas causas como infecções virais, toxicidade por drogas, doenças imunológicas, etc.
2 PCR: Reação em cadeia da polimerase (em inglês Polymerase Chain Reaction - PCR) é um método de amplificação de DNA (ácido desoxirribonucleico).
3 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
4 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
5 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
6 Gastroenterite: Inflamação do estômago e intestino delgado caracterizada por náuseas, vômitos, diarréia e dores abdominais. É produzida pela ingestão de vírus, bactérias ou suas toxinas, ou agressão da mucosa intestinal por diversos mecanismos.
7 Hepatites: Inflamação do fígado, caracterizada por coloração amarela da pele e mucosas (icterícia), dor na região superior direita do abdome, cansaço generalizado, aumento do tamanho do fígado, etc. Pode ser produzida por múltiplas causas como infecções virais, toxicidade por drogas, doenças imunológicas, etc.
8 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
9 Histológicas: Relativo à histologia, ou seja, relativo à disciplina biomédica que estuda a estrutura microscópica, composição e função dos tecidos vivos.
10 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
11 Retrospectivo: Relativo a fatos passados, que se volta para o passado.
12 Congênita: 1. Em biologia, o que é característico do indivíduo desde o nascimento ou antes do nascimento; conato. 2. Que se manifesta espontaneamente; inato, natural, infuso. 3. Que combina bem com; apropriado, adequado. 4. Em termos jurídicos, é o que foi adquirido durante a vida fetal ou embrionária; nascido com o indivíduo. Por exemplo, um defeito congênito.
13 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
14 Óbito: Morte de pessoa; passamento, falecimento.
15 Icterícia: Coloração amarelada da pele e mucosas devido a uma acumulação de bilirrubina no organismo. Existem dois tipos de icterícia que têm etiologias e sintomas distintos: icterícia por acumulação de bilirrubina conjugada ou direta e icterícia por acumulação de bilirrubina não conjugada ou indireta.
16 Vômitos: São a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Podem ser classificados em: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
17 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
18 Patogênese: Modo de origem ou de evolução de qualquer processo mórbido; nosogenia, patogênese, patogenesia.
19 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
20 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
21 Biópsias: 1. Retirada de material celular ou de um fragmento de tecido de um ser vivo para determinação de um diagnóstico. 2. Exame histológico e histoquímico. 3. Por metonímia, é o próprio material retirado para exame.
22 Hepáticas: Relativas a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
23 Colestase: Retardamento ou interrupção do fluxo nos canais biliares.
24 Cepa: Cepa ou estirpe é um termo da biologia e da genética que se refere a um grupo de descendentes com um ancestral comum que compartilham semelhanças morfológicas e/ou fisiológicas.
25 Hepatite fulminante: Alteração aguda e grave da função hepatocelular secundária à toxicidade hepatocitária ou colestase. Refere-se a insuficiência hepática aguda complicada por encefalopatia. Tem um início rápido e segue um curso curto e severo. Pode ser desencadeada por causas tóxicas e não tóxicas, como o uso de acetaminofeno, metotrexate, alopurinol, dentre outros medicamentos.
26 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
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