O risco de insuficiência cardíaca em homens pode aumentar com a idade devido à perda do cromossomo Y
Dados de um novo estudo, publicado na revista Science, apontam que o cromossomo1 Y, envolvido na determinação do sexo, desaparece misteriosamente das células2 imunológicas de alguns homens à medida que envelhecem – e isso pode ser fatal, contribuindo para que os homens tenham uma taxa mais alta de doenças cardíacas do que as mulheres.
Os riscos para a saúde3 da perda do cromossomo1 Y há muito são suspeitos, mas evidências de animais e pessoas agora adicionam mais suporte à ideia – e podem sugerir um tratamento para os danos causados ao coração4.
O DNA é empacotado em cromossomos5, com as células2 da maioria dos homens carregando um X e um Y, e as da maioria das mulheres carregando dois Xs – embora algumas pessoas tenham outras combinações, como XXY ou XYY.
Foi descoberto há várias décadas que, em algumas pessoas nascidas com cromossomos5 XY, uma proporção das células2 imunes não tem o cromossomo1 Y, um fenômeno que se torna mais comum com o aumento da idade. Por exemplo, 40% dos homens de 70 anos não têm Y em pelo menos algumas das células2 imunes encontradas em seu sangue6.
As razões para isso não são claras, mas pode ser porque o cromossomo1 Y é pequeno e carrega relativamente poucos genes além daqueles envolvidos na determinação do sexo e na produção de esperma7, de modo que as células-tronco8 que produzem células2 imunes podem sobreviver se perderem seu Y ao replicarem seu DNA. Se elas perderem quaisquer outros cromossomos5, no entanto, as células2 teriam maior probabilidade de morrer.
A perda desse cromossomo1 Y nas células2 do sistema imunológico9 se correlaciona com taxas mais altas de problemas de saúde3, incluindo doenças cardíacas, câncer10 e doença de Alzheimer11. Mas não ficou claro se a perda do Y causa essas condições ou se a replicação defeituosa do DNA está por trás da perda de Y e dos problemas de saúde3, diz Lars Forsberg da Universidade de Uppsala, na Suécia.
Leia sobre "Doenças cardiovasculares12" e "Genética - conceitos básicos".
Para descobrir, Forsberg e seus colegas usaram a técnica de edição de genes CRISPR para remover o cromossomo1 Y de cerca de dois terços das células2 imunes de camundongos machos para imitar o fenômeno.
Esses camundongos desenvolveram problemas cardíacos quando atingiram cerca de 1 ano de idade, precipitados por cicatrizes13 no músculo cardíaco14. “Mostramos causalidade”, diz Forsberg. “Podemos ver que perder o cromossomo1 Y no sangue6 causa doenças no coração4.”
Os pesquisadores também analisaram como a perda do cromossomo1 Y afetou os homens em um grande estudo médico em andamento chamado UK Biobank, que acompanha a saúde3 dos participantes ao longo do tempo. Eles descobriram que quanto mais células2 imunes sem um Y que os homens tinham no momento de sua inscrição, maior o risco de morrer de qualquer tipo de doença cardíaca nos 12 anos seguintes.
Por exemplo, homens que perderam o cromossomo1 Y em mais de 40% de suas células2 imunológicas tiveram um risco 31% maior de morrer de qualquer doença circulatória durante o período do estudo. A cicatrização do músculo cardíaco14 pode contribuir para alguns tipos comuns de doenças cardíacas, como insuficiência cardíaca15, diz Forsberg.
Trabalhos posteriores nos camundongos descobriram pistas sobre como as células2 imunológicas causam cicatrizes13 no coração4. Quando os animais foram dissecados, descobriu-se que as células2 imunes sem um cromossomo1 Y se infiltraram no músculo cardíaco14, desencadeando a liberação de uma molécula de sinalização inflamatória chamada fator de crescimento transformante beta.
Tratar os camundongos com um anticorpo16 que bloqueia esse fator de crescimento reduziu os efeitos nocivos da perda do cromossomo1 Y – embora seja muito cedo para concluir que a mesma abordagem beneficiaria homens que estão perdendo seus cromossomos5 Y, diz Forsberg. Ele é co-fundador de uma empresa de biotecnologia chamada Cray Innovation, que está desenvolvendo um exame de sangue6 para dizer às pessoas se elas têm perda do cromossomo1 Y em suas células2 imunológicas.
“Esta é a melhor evidência que vi de um efeito direto da perda do cromossomo1 Y em um processo fisiológico”, diz John Perry, da Universidade de Cambridge.
Em 2019, Perry e seus colegas publicaram um trabalho sugerindo que uma propensão à perda do cromossomo1 Y é causada por muitas variantes genéticas que aumentam a probabilidade de erros de DNA durante a divisão celular, o que pode ser o motivo pelo qual a perda do cromossomo1 Y está ligada ao câncer10.
A equipe de Forsberg planeja investigar se as pessoas nascidas com cromossomos5 XYY experimentam efeitos diferentes se perderem um de seus cromossomos5 Y.
No artigo publicado, os pesquisadores descrevem como a perda hematopoiética do cromossomo1 Y leva à fibrose17 cardíaca e mortalidade18 por insuficiência cardíaca15.
A perda de mosaico do cromossomo1 Y (mLOY) hematopoiética está associada ao aumento do risco de mortalidade18 e doenças relacionadas à idade em homens, mas as relações causais e mecanicistas ainda não foram estabelecidas.
Neste estudo, mostrou-se que camundongos machos reconstituídos com células da medula óssea19 sem o cromossomo1 Y apresentam mortalidade18 aumentada e patologias profibróticas relacionadas à idade, incluindo função cardíaca reduzida.
Macrófagos20 cardíacos sem o cromossomo1 Y exibiram polarização em direção a um fenótipo21 mais fibrótico, e o tratamento com um anticorpo16 neutralizante do fator de crescimento transformante β1 melhorou a disfunção cardíaca em camundongos com mLOY.
Um estudo prospectivo22 em humanos revelou que a mLOY no sangue6 está associada a um risco aumentado de doença cardiovascular e mortalidade18 associada à insuficiência cardíaca15.
Juntos, esses resultados indicam que a perda de mosaico do cromossomo1 Y hematopoiética contribui causalmente para fibrose17, disfunção cardíaca e mortalidade18 em homens.
Veja também sobre "Insuficiência cardíaca congestiva23" e "Conhecendo o sistema imunológico9".
Fontes:
Science, Vol. 377, Nº 6603, em 14 de julho de 2022.
New Scientist, notícia publicada em 14 de julho de 2022.