O risco de insuficiência cardíaca em homens pode aumentar com a idade devido à perda do cromossomo Y

Dados de um novo estudo, publicado na revista Science, apontam que o cromossomo Y, envolvido na determinação do sexo, desaparece misteriosamente das células imunológicas de alguns homens à medida que envelhecem – e isso pode ser fatal, contribuindo para que os homens tenham uma taxa mais alta de doenças cardíacas do que as mulheres.

Os riscos para a saúde da perda do cromossomo Y há muito são suspeitos, mas evidências de animais e pessoas agora adicionam mais suporte à ideia – e podem sugerir um tratamento para os danos causados ao coração.

O DNA é empacotado em cromossomos, com as células da maioria dos homens carregando um X e um Y, e as da maioria das mulheres carregando dois Xs – embora algumas pessoas tenham outras combinações, como XXY ou XYY.

Foi descoberto há várias décadas que, em algumas pessoas nascidas com cromossomos XY, uma proporção das células imunes não tem o cromossomo Y, um fenômeno que se torna mais comum com o aumento da idade. Por exemplo, 40% dos homens de 70 anos não têm Y em pelo menos algumas das células imunes encontradas em seu sangue.

As razões para isso não são claras, mas pode ser porque o cromossomo Y é pequeno e carrega relativamente poucos genes além daqueles envolvidos na determinação do sexo e na produção de esperma, de modo que as células-tronco que produzem células imunes podem sobreviver se perderem seu Y ao replicarem seu DNA. Se elas perderem quaisquer outros cromossomos, no entanto, as células teriam maior probabilidade de morrer.

A perda desse cromossomo Y nas células do sistema imunológico se correlaciona com taxas mais altas de problemas de saúde, incluindo doenças cardíacas, câncer e doença de Alzheimer. Mas não ficou claro se a perda do Y causa essas condições ou se a replicação defeituosa do DNA está por trás da perda de Y e dos problemas de saúde, diz Lars Forsberg da Universidade de Uppsala, na Suécia.

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Para descobrir, Forsberg e seus colegas usaram a técnica de edição de genes CRISPR para remover o cromossomo Y de cerca de dois terços das células imunes de camundongos machos para imitar o fenômeno.

Esses camundongos desenvolveram problemas cardíacos quando atingiram cerca de 1 ano de idade, precipitados por cicatrizes no músculo cardíaco. “Mostramos causalidade”, diz Forsberg. “Podemos ver que perder o cromossomo Y no sangue causa doenças no coração.”

Os pesquisadores também analisaram como a perda do cromossomo Y afetou os homens em um grande estudo médico em andamento chamado UK Biobank, que acompanha a saúde dos participantes ao longo do tempo. Eles descobriram que quanto mais células imunes sem um Y que os homens tinham no momento de sua inscrição, maior o risco de morrer de qualquer tipo de doença cardíaca nos 12 anos seguintes.

Por exemplo, homens que perderam o cromossomo Y em mais de 40% de suas células imunológicas tiveram um risco 31% maior de morrer de qualquer doença circulatória durante o período do estudo. A cicatrização do músculo cardíaco pode contribuir para alguns tipos comuns de doenças cardíacas, como insuficiência cardíaca, diz Forsberg.

Trabalhos posteriores nos camundongos descobriram pistas sobre como as células imunológicas causam cicatrizes no coração. Quando os animais foram dissecados, descobriu-se que as células imunes sem um cromossomo Y se infiltraram no músculo cardíaco, desencadeando a liberação de uma molécula de sinalização inflamatória chamada fator de crescimento transformante beta.

Tratar os camundongos com um anticorpo que bloqueia esse fator de crescimento reduziu os efeitos nocivos da perda do cromossomo Y – embora seja muito cedo para concluir que a mesma abordagem beneficiaria homens que estão perdendo seus cromossomos Y, diz Forsberg. Ele é co-fundador de uma empresa de biotecnologia chamada Cray Innovation, que está desenvolvendo um exame de sangue para dizer às pessoas se elas têm perda do cromossomo Y em suas células imunológicas.

“Esta é a melhor evidência que vi de um efeito direto da perda do cromossomo Y em um processo fisiológico”, diz John Perry, da Universidade de Cambridge.

Em 2019, Perry e seus colegas publicaram um trabalho sugerindo que uma propensão à perda do cromossomo Y é causada por muitas variantes genéticas que aumentam a probabilidade de erros de DNA durante a divisão celular, o que pode ser o motivo pelo qual a perda do cromossomo Y está ligada ao câncer.

A equipe de Forsberg planeja investigar se as pessoas nascidas com cromossomos XYY experimentam efeitos diferentes se perderem um de seus cromossomos Y.

No artigo publicado, os pesquisadores descrevem como a perda hematopoiética do cromossomo Y leva à fibrose cardíaca e mortalidade por insuficiência cardíaca.

A perda de mosaico do cromossomo Y (mLOY) hematopoiética está associada ao aumento do risco de mortalidade e doenças relacionadas à idade em homens, mas as relações causais e mecanicistas ainda não foram estabelecidas.

Neste estudo, mostrou-se que camundongos machos reconstituídos com células da medula óssea sem o cromossomo Y apresentam mortalidade aumentada e patologias profibróticas relacionadas à idade, incluindo função cardíaca reduzida.

Macrófagos cardíacos sem o cromossomo Y exibiram polarização em direção a um fenótipo mais fibrótico, e o tratamento com um anticorpo neutralizante do fator de crescimento transformante β1 melhorou a disfunção cardíaca em camundongos com mLOY.

Um estudo prospectivo em humanos revelou que a mLOY no sangue está associada a um risco aumentado de doença cardiovascular e mortalidade associada à insuficiência cardíaca.

Juntos, esses resultados indicam que a perda de mosaico do cromossomo Y hematopoiética contribui causalmente para fibrose, disfunção cardíaca e mortalidade em homens.

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Fontes:
Science, Vol. 377, Nº 6603, em 14 de julho de 2022.
New Scientist, notícia publicada em 14 de julho de 2022.