Modificações do RNA mitocondrial moldam a plasticidade metabólica na metástase
A metástase é a principal causa de mortes relacionadas ao câncer. Como um processo de várias etapas, a metástase começa com a invasão de células tumorais através da membrana basal e intravasamento na vasculatura circundante ou sistema linfático, e termina com a colonização em sítios tumorais secundários.
Para metastizar com sucesso, as células tumorais devem se adaptar dinamicamente ao microambiente em constante mudança. A plasticidade metabólica permite que as células tumorais sobrevivam em condições adversas, incluindo hipóxia e inanição, em particular durante processos independentes de proliferação, como disseminação do tumor primário.
As mitocôndrias são organelas bioenergéticas, biossintéticas e de sinalização que são essenciais para a detecção de estresse. Como as mitocôndrias permitem adaptações celulares rápidas a estímulos ambientais, elas são importantes mediadores da maioria dos aspectos da tumorigênese.
Por exemplo, a eficiência da tradução mitocondrial é vital para controlar a homeostase da proteína citosólica e a sinalização do estresse nuclear e, assim, determina diretamente o tempo de vida celular.
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Nesse contexto, sabe-se que os cânceres agressivos e metastáticos mostram plasticidade metabólica aumentada. No entanto, os mecanismos moleculares precisos que fundamentam como as células tumorais humanas ajustam rapidamente o equilíbrio entre a produção de energia mitocondrial e glicolítica permanecem amplamente obscuros.
Neste estudo, publicado na revista Nature, mostrou-se como duas modificações de RNA dependentes de NOP2/Sun RNA metiltransferase 3 (NSUN3) – 5-metilcitosina (m5C) e seu derivado 5-formilcitosina (f5C) – conduzem a tradução do mRNA mitocondrial para alimentar a metástase.
A tradução de subunidades codificadas mitocondrialmente do complexo de fosforilação oxidativa depende da formação de m5C na posição 34 no tRNAMet mitocondrial.
As células de câncer oral humano deficientes em m5C exibem níveis aumentados de glicólise e alterações em sua função mitocondrial que não afetam a viabilidade celular ou o crescimento do tumor primário in vivo; no entanto, a plasticidade metabólica é severamente prejudicada, pois os tumores mitocondriais deficientes em m5C não metastatizam eficientemente.
Descobriu-se que as células tumorais que não se dividem e que iniciam metástases dependentes de CD36 requerem m5C mitocondrial para ativar a invasão e disseminação. Além disso, uma assinatura genética acionada por mitocôndrias em pacientes com câncer de cabeça e pescoço é preditiva para metástase e progressão da doença.
Por fim, confirmou-se que esta mudança metabólica que permite a metástase de células tumorais pode ser direcionada farmacologicamente através da inibição da tradução de mRNA mitocondrial in vivo.
Juntos, esses resultados revelam que as modificações específicas do RNA mitocondrial podem ser alvos terapêuticos para combater a metástase.
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Fonte: Nature, publicação em 29 de junho de 2022.
