Modificações do RNA mitocondrial moldam a plasticidade metabólica na metástase

A metástase¹ é a principal causa de mortes relacionadas ao câncer². Como um processo de várias etapas, a metástase¹ começa com a invasão de células³ tumorais através da membrana basal⁴ e intravasamento na vasculatura circundante ou sistema linfático⁵, e termina com a colonização em sítios tumorais secundários.

Para metastizar com sucesso, as células³ tumorais devem se adaptar dinamicamente ao microambiente em constante mudança. A plasticidade metabólica permite que as células³ tumorais sobrevivam em condições adversas, incluindo hipóxia⁶ e inanição, em particular durante processos independentes de proliferação, como disseminação do tumor⁷ primário.

As mitocôndrias⁸ são organelas bioenergéticas, biossintéticas e de sinalização que são essenciais para a detecção de estresse. Como as mitocôndrias⁸ permitem adaptações celulares rápidas a estímulos ambientais, elas são importantes mediadores da maioria dos aspectos da tumorigênese.

Por exemplo, a eficiência da tradução mitocondrial é vital para controlar a homeostase da proteína citosólica e a sinalização do estresse nuclear e, assim, determina diretamente o tempo de vida celular.

Saiba mais sobre "Entendendo o que são metástases⁹" e "Oncogênese - Como se dá o processo de formação do câncer²".

Nesse contexto, sabe-se que os cânceres agressivos e metastáticos mostram plasticidade metabólica aumentada. No entanto, os mecanismos moleculares precisos que fundamentam como as células³ tumorais humanas ajustam rapidamente o equilíbrio entre a produção de energia mitocondrial e glicolítica permanecem amplamente obscuros.

Neste estudo, publicado na revista Nature, mostrou-se como duas modificações de RNA dependentes de NOP2/Sun RNA metiltransferase 3 (NSUN3) – 5-metilcitosina (m⁵C) e seu derivado 5-formilcitosina (f⁵C) – conduzem a tradução do mRNA mitocondrial para alimentar a metástase¹.

A tradução de subunidades codificadas mitocondrialmente do complexo de fosforilação oxidativa depende da formação de m⁵C na posição 34 no tRNA^Met mitocondrial.

As células³ de câncer² oral humano deficientes em m⁵C exibem níveis aumentados de glicólise e alterações em sua função mitocondrial que não afetam a viabilidade celular ou o crescimento do tumor⁷ primário in vivo; no entanto, a plasticidade metabólica é severamente prejudicada, pois os tumores mitocondriais deficientes em m⁵C não metastatizam eficientemente.

Descobriu-se que as células³ tumorais que não se dividem e que iniciam metástases⁹ dependentes de CD36 requerem m⁵C mitocondrial para ativar a invasão e disseminação. Além disso, uma assinatura genética acionada por mitocôndrias⁸ em pacientes com câncer² de cabeça¹⁰ e pescoço¹¹ é preditiva para metástase¹ e progressão da doença.

Por fim, confirmou-se que esta mudança metabólica que permite a metástase¹ de células³ tumorais pode ser direcionada farmacologicamente através da inibição da tradução de mRNA mitocondrial in vivo.

Juntos, esses resultados revelam que as modificações específicas do RNA mitocondrial podem ser alvos terapêuticos para combater a metástase¹.

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Fonte: Nature, publicação em 29 de junho de 2022.