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Estudo indica nova hipótese sobre a causa da doença de Alzheimer, que precederia o acúmulo de beta-amiloide

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O acúmulo de placas1 amiloides, contendo a proteína beta-amiloide, é considerado o primeiro passo crucial para o desenvolvimento da doença de Alzheimer2. Porém, estudos recentes têm contestado essa hipótese, conhecida como hipótese amiloide, e estão investigando outras possíveis causas dessa doença neurodegenerativa.

Um novo estudo, publicado na revista Nature Neuroscience, descobriu que, antes que a beta-amiloide se acumule no cérebro3, ocorre um colapso4 na forma como as células5 cerebrais se livram dos resíduos.

Essa nova hipótese indica, portanto, que os danos neuronais característicos do Alzheimer6 têm sua raiz no interior das células5, precedendo a formação das placas1 amiloides fora das células5. A disfunção foi observada especificamente nos lisossomos, células5 envolvidas no processo de limpeza celular.

Saiba mais sobre "Mal de Alzheimer6" e "Doenças degenerativas7".

No estudo, os pesquisadores marcaram de forma fluorescente a via de “reciclagem de resíduos” da autofagia em neurônios8 nos cérebros de modelos de camundongo da doença de Alzheimer2 (DA) e visualizaram um acúmulo maciço de vacúolos cheios de resíduos que fazem com que as circunferências dos neurônios8 aumentem em um padrão único parecido com uma flor.

Esses vacúolos, que contêm formas de beta-amiloide, também coalescem centralmente ao redor do núcleo (colorido em azul - DAPI), gerando uma placa9 senil (amiloide) dentro do neurônio ainda intacto. As rosetas de protuberâncias fluorescentes da superfície da membrana celular10 (bolhas) são embaladas com vacúolos autofágicos marcados por mRFP-eGFP-LC3; a imagem foi feita em uma seção de córtex do modelo de camundongo da DA.

Imagem: Ju-Hyun Lee et al. - 10.1038/s41593-022-01084-8

O artigo descreve como a acidificação defeituosa de autolisossomos em modelos de camundongo com doença de Alzheimer2 induz o acúmulo autofágico de beta-amiloide em neurônios8, produzindo placas1 senis.

A autofagia é marcadamente prejudicada na doença de Alzheimer2. Neste estudo, revelou-se uma desregulação única da autofagia dentro dos neurônios8 em cinco modelos de camundongo da DA in vivo e identificou-se sua base usando uma prova de autofagia e pH de mRFP-eGFP-LC3 transgênico específico do neurônio, imagem confocal multiplex e microscopia eletrônica de luz correlativa.

A acidificação dos autolisossomos diminui nos neurônios8 bem antes da deposição de amiloide extracelular, associada à atividade da enzima11 vATPase marcadamente reduzida e ao acúmulo de Aβ/APP-βCTF (beta-amiloide / fragmento12 carboxi-terminal da proteína precursora de amiloide) seletivamente nos autolisossomos desacidificados aumentados.

Em neurônios8 mais comprometidos, mas ainda intactos, vacúolos autofágicos profusos Aβ-positivos se acumulam em grandes bolhas de membrana formando rosetas pericárias semelhantes a flores. Este padrão único, denominado PANTHOS (poisonous anthos [flor]), também está presente em cérebros com DA.

Vacúolos autofágicos adicionais coalescem em redes perinucleares de túbulos de membrana onde a beta-amiloide fibrilar13 se acumula intraluminalmente.

A permeabilização da membrana lisossomal, liberação de catepsina e morte da célula14 lisossomal ocorrem, acompanhadas de invasão microglial.

As análises quantitativas confirmam que os neurônios8 individuais que exibem PANTHOS são a principal fonte de placas1 senis em modelos de doença de Alzheimer2 da proteína precursora de amiloide.

“Nossos resultados pela primeira vez ligam a origem dos danos neuronais observados na doença de Alzheimer2 a problemas dentro dos lisossomos das células5 cerebrais, onde a beta-amiloide aparece pela primeira vez,” disse Ju-Hyun Lee, pesquisador principal do estudo.

“Esta nova evidência muda nossa compreensão fundamental de como a doença de Alzheimer2 progride; e também explica por que tantas terapias experimentais projetadas para remover placas1 amiloides falharam em impedir a progressão da doença, porque as células5 cerebrais já estão aleijadas antes que as placas1 se formem completamente fora da célula14,” disse o professor Ralf Nixon, um dos orientadores de Lee. “Nossa pesquisa sugere que futuros tratamentos devem se concentrar em reverter a disfunção lisossomal e reequilibrar os níveis de ácido dentro dos neurônios8 do cérebro3.”

Leia sobre "Envelhecimento cerebral normal ou patológico?"

 

Fontes:
Nature Neuroscience, publicação em 02 de junho de 2022.
Longevity.Technology, notícia publicada em 20 de junho de 2022.

 

NEWS.MED.BR, 2022. Estudo indica nova hipótese sobre a causa da doença de Alzheimer, que precederia o acúmulo de beta-amiloide. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1419395/estudo-indica-nova-hipotese-sobre-a-causa-da-doenca-de-alzheimer-que-precederia-o-acumulo-de-beta-amiloide.htm>. Acesso em: 5 dez. 2022.

Complementos

1 Placas: 1. Lesões achatadas, semelhantes à pápula, mas com diâmetro superior a um centímetro. 2. Folha de material resistente (metal, vidro, plástico etc.), mais ou menos espessa. 3. Objeto com formato de tabuleta, geralmente de bronze, mármore ou granito, com inscrição comemorativa ou indicativa. 4. Chapa que serve de suporte a um aparelho de iluminação que se fixa em uma superfície vertical ou sobre uma peça de mobiliário, etc. 5. Placa de metal que, colocada na dianteira e na traseira de um veículo automotor, registra o número de licenciamento do veículo. 6. Chapa que, emitida pela administração pública, representa sinal oficial de concessão de certas licenças e autorizações. 7. Lâmina metálica, polida, usualmente como forma em processos de gravura. 8. Área ou zona que difere do resto de uma superfície, ordinariamente pela cor. 9. Mancha mais ou menos espessa na pele, como resultado de doença, escoriação, etc. 10. Em anatomia geral, estrutura ou órgão chato e em forma de placa, como uma escama ou lamela. 11. Em informática, suporte plano, retangular, de fibra de vidro, em que se gravam chips e outros componentes eletrônicos do computador. 12. Em odontologia, camada aderente de bactérias que se forma nos dentes.
2 Doença de Alzheimer: É uma doença progressiva, de causa e tratamentos ainda desconhecidos que acomete preferencialmente as pessoas idosas. É uma forma de demência. No início há pequenos esquecimentos, vistos pelos familiares como parte do processo normal de envelhecimento, que se vão agravando gradualmente. Os pacientes tornam-se confusos e por vezes agressivos, passando a apresentar alterações da personalidade, com distúrbios de conduta e acabam por não reconhecer os próprios familiares e até a si mesmos quando colocados frente a um espelho. Tornam-se cada vez mais dependentes de terceiros, iniciam-se as dificuldades de locomoção, a comunicação inviabiliza-se e passam a necessitar de cuidados e supervisão integral, até mesmo para as atividades elementares como alimentação, higiene, vestuário, etc..
3 Cérebro: Derivado do TELENCÉFALO, o cérebro é composto dos hemisférios direito e esquerdo. Cada hemisfério contém um córtex cerebral exterior e gânglios basais subcorticais. O cérebro inclui todas as partes dentro do crânio exceto MEDULA OBLONGA, PONTE e CEREBELO. As funções cerebrais incluem as atividades sensório-motora, emocional e intelectual.
4 Colapso: 1. Em patologia, é um estado semelhante ao choque, caracterizado por prostração extrema, grande perda de líquido, acompanhado geralmente de insuficiência cardíaca. 2. Em medicina, é o achatamento conjunto das paredes de uma estrutura. 3. No sentido figurado, é uma diminuição súbita de eficiência, de poder. Derrocada, desmoronamento, ruína. 4. Em botânica, é a perda da turgescência de tecido vegetal.
5 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
6 Alzheimer: Doença degenerativa crônica que produz uma deterioração insidiosa e progressiva das funções intelectuais superiores. É uma das causas mais freqüentes de demência. Geralmente começa a partir dos 50 anos de idade e tem incidência similar entre homens e mulheres.
7 Degenerativas: Relativas a ou que provocam degeneração.
8 Neurônios: Unidades celulares básicas do tecido nervoso. Cada neurônio é formado por corpo, axônio e dendritos. Sua função é receber, conduzir e transmitir impulsos no SISTEMA NERVOSO. Sinônimos: Células Nervosas
9 Placa: 1. Lesão achatada, semelhante à pápula, mas com diâmetro superior a um centímetro. 2. Folha de material resistente (metal, vidro, plástico etc.), mais ou menos espessa. 3. Objeto com formato de tabuleta, geralmente de bronze, mármore ou granito, com inscrição comemorativa ou indicativa. 4. Chapa que serve de suporte a um aparelho de iluminação que se fixa em uma superfície vertical ou sobre uma peça de mobiliário, etc. 5. Placa de metal que, colocada na dianteira e na traseira de um veículo automotor, registra o número de licenciamento do veículo. 6. Chapa que, emitida pela administração pública, representa sinal oficial de concessão de certas licenças e autorizações. 7. Lâmina metálica, polida, usualmente como forma em processos de gravura. 8. Área ou zona que difere do resto de uma superfície, ordinariamente pela cor. 9. Mancha mais ou menos espessa na pele, como resultado de doença, escoriação, etc. 10. Em anatomia geral, estrutura ou órgão chato e em forma de placa, como uma escama ou lamela. 11. Em informática, suporte plano, retangular, de fibra de vidro, em que se gravam chips e outros componentes eletrônicos do computador. 12. Em odontologia, camada aderente de bactérias que se forma nos dentes.
10 Membrana Celular: Membrana seletivamente permeável (contendo lipídeos e proteínas) que envolve o citoplasma em células procarióticas e eucarióticas.
11 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
12 Fragmento: 1. Pedaço de coisa que se quebrou, cortou, rasgou etc. É parte de um todo; fração. 2. No sentido figurado, é o resto de uma obra literária ou artística cuja maior parte se perdeu ou foi destruída. Ou um trecho extraído de uma obra.
13 Fibrilar: 1. Relativo a, constituído por ou disposto em fibrilas. 2. De conformação aproximadamente linear, insolúvel e de função estrutural ou de defesa (diz-se de proteína). 3. Apresentar fibrilação, ou seja, apresentar uma série de contrações rápidas e desordenadas das fibras musculares, sem, no entanto, contrair o músculo como um todo.
14 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
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