Estudo indica nova hipótese sobre a causa da doença de Alzheimer, que precederia o acúmulo de beta-amiloide
O acúmulo de placas amiloides, contendo a proteína beta-amiloide, é considerado o primeiro passo crucial para o desenvolvimento da doença de Alzheimer. Porém, estudos recentes têm contestado essa hipótese, conhecida como hipótese amiloide, e estão investigando outras possíveis causas dessa doença neurodegenerativa.
Um novo estudo, publicado na revista Nature Neuroscience, descobriu que, antes que a beta-amiloide se acumule no cérebro, ocorre um colapso na forma como as células cerebrais se livram dos resíduos.
Essa nova hipótese indica, portanto, que os danos neuronais característicos do Alzheimer têm sua raiz no interior das células, precedendo a formação das placas amiloides fora das células. A disfunção foi observada especificamente nos lisossomos, células envolvidas no processo de limpeza celular.
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No estudo, os pesquisadores marcaram de forma fluorescente a via de “reciclagem de resíduos” da autofagia em neurônios nos cérebros de modelos de camundongo da doença de Alzheimer (DA) e visualizaram um acúmulo maciço de vacúolos cheios de resíduos que fazem com que as circunferências dos neurônios aumentem em um padrão único parecido com uma flor.
Esses vacúolos, que contêm formas de beta-amiloide, também coalescem centralmente ao redor do núcleo (colorido em azul - DAPI), gerando uma placa senil (amiloide) dentro do neurônio ainda intacto. As rosetas de protuberâncias fluorescentes da superfície da membrana celular (bolhas) são embaladas com vacúolos autofágicos marcados por mRFP-eGFP-LC3; a imagem foi feita em uma seção de córtex do modelo de camundongo da DA.
O artigo descreve como a acidificação defeituosa de autolisossomos em modelos de camundongo com doença de Alzheimer induz o acúmulo autofágico de beta-amiloide em neurônios, produzindo placas senis.
A autofagia é marcadamente prejudicada na doença de Alzheimer. Neste estudo, revelou-se uma desregulação única da autofagia dentro dos neurônios em cinco modelos de camundongo da DA in vivo e identificou-se sua base usando uma prova de autofagia e pH de mRFP-eGFP-LC3 transgênico específico do neurônio, imagem confocal multiplex e microscopia eletrônica de luz correlativa.
A acidificação dos autolisossomos diminui nos neurônios bem antes da deposição de amiloide extracelular, associada à atividade da enzima vATPase marcadamente reduzida e ao acúmulo de Aβ/APP-βCTF (beta-amiloide / fragmento carboxi-terminal da proteína precursora de amiloide) seletivamente nos autolisossomos desacidificados aumentados.
Em neurônios mais comprometidos, mas ainda intactos, vacúolos autofágicos profusos Aβ-positivos se acumulam em grandes bolhas de membrana formando rosetas pericárias semelhantes a flores. Este padrão único, denominado PANTHOS (poisonous anthos [flor]), também está presente em cérebros com DA.
Vacúolos autofágicos adicionais coalescem em redes perinucleares de túbulos de membrana onde a beta-amiloide fibrilar se acumula intraluminalmente.
A permeabilização da membrana lisossomal, liberação de catepsina e morte da célula lisossomal ocorrem, acompanhadas de invasão microglial.
As análises quantitativas confirmam que os neurônios individuais que exibem PANTHOS são a principal fonte de placas senis em modelos de doença de Alzheimer da proteína precursora de amiloide.
“Nossos resultados pela primeira vez ligam a origem dos danos neuronais observados na doença de Alzheimer a problemas dentro dos lisossomos das células cerebrais, onde a beta-amiloide aparece pela primeira vez,” disse Ju-Hyun Lee, pesquisador principal do estudo.
“Esta nova evidência muda nossa compreensão fundamental de como a doença de Alzheimer progride; e também explica por que tantas terapias experimentais projetadas para remover placas amiloides falharam em impedir a progressão da doença, porque as células cerebrais já estão aleijadas antes que as placas se formem completamente fora da célula,” disse o professor Ralf Nixon, um dos orientadores de Lee. “Nossa pesquisa sugere que futuros tratamentos devem se concentrar em reverter a disfunção lisossomal e reequilibrar os níveis de ácido dentro dos neurônios do cérebro.”
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Fontes:
Nature Neuroscience, publicação em 02 de junho de 2022.
Longevity.Technology, notícia publicada em 20 de junho de 2022.
