Risanquizumabe alivia a doença de Crohn moderada a grave

O risanquizumabe (Skyrizi) foi seguro e eficaz para pacientes com doença de Crohn (DC) moderada a grave, de acordo com dois ensaios de indução de fase III e um ensaio de manutenção.

Todos os desfechos co-primários foram atingidos na semana 12 para os ensaios de indução, ADVANCE e MOTIVATE, mesmo em diferentes doses intravenosas (IV), de acordo com os resultados publicados no The Lancet.

No ADVANCE, o risanquizumabe levou a mais remissão clínica, conforme determinado pelo índice de atividade da DC (IADC) ou frequência de fezes e escore de dor abdominal, bem como melhor resposta endoscópica em comparação com placebo:

• Remissão clínica por IADC: 45% com 600 mg, 42% com 1.200 mg, 25% com placebo.
• Remissão clínica por critérios de fezes/dor: 43% com 600 mg, 41% com 1.200 mg, 22% com placebo.
• Resposta endoscópica: 40% com 600 mg, 32% com 1200 mg, 12% com placebo.

As taxas foram semelhantes no MOTIVATE com doses de 600 mg e 1.200 mg versus placebo, respectivamente, para remissão clínica baseada no IADC (42%, 40%, 20%) ou em fezes/dor (35%, 40%, 19%) e para resposta endoscópica (29%, 34%, 11%).

O tratamento de manutenção no estudo FORTIFY com 360 mg de risanquizumabe subcutâneo levou a taxas mais altas de remissão clínica baseada no IADC (52% vs 41%) e em fezes/dor (52% vs 40%) e de resposta endoscópica (47% vs 22%) versus placebo em 52 semanas. A remissão clínica baseada no IADC e a resposta endoscópica também foram numericamente, mas não significativamente maiores para a dose de manutenção subcutânea de 180 mg versus placebo para remissão clínica baseada em fezes/dor.

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Os produtos biológicos podem ser eficazes para a doença inflamatória intestinal, mas muitos pacientes com doença mais grave não respondem, perdem a eficácia ao longo do tempo ou desenvolvem efeitos colaterais que levam à descontinuação, o que os deixa necessitando de terapias adicionais.

O anticorpo monoclonal seletivo risanquizumabe usa um novo mecanismo que tem como alvo a subunidade p19 da citocina interleucina (IL)-23. O medicamento foi aprovado em 2019 para tratar a psoríase em placas moderada a grave e mostrou superioridade sobre o ustequinumabe (Stelara), um inibidor de p40 que tem como alvo IL-12 e IL-23.

Mas o medicamento também está em desenvolvimento para DC após mostrar eficácia com uma dose subcutânea de 180 mg entre pacientes com DC moderada a grave em um estudo anterior de fase II.

No novo estudo, o risanquizumabe, um inibidor da interleucina (IL)-23 p19, foi avaliado quanto à segurança e eficácia como terapia de indução em pacientes com doença de Crohn ativa moderada a grave.

O ADVANCE e o MOTIVATE foram estudos de indução de fase 3 randomizados, duplamente mascarados, controlados por placebo. Pacientes elegíveis com idade entre 16 e 80 anos com doença de Crohn ativa moderada a grave, previamente apresentando intolerância ou resposta inadequada a um ou mais medicamentos biológicos aprovados ou terapia convencional (ADVANCE) ou a biológicos (MOTIVATE), foram aleatoriamente designados para receber uma dose única de risanquizumabe (600 mg ou 1200 mg) ou placebo (2:2:1 em ADVANCE, 1:1:1 em MOTIVATE) nas semanas 0, 4 e 8.

Foi usada tecnologia de resposta interativa para atribuição aleatória, com estratificação por número de biológicos anteriores com falha, uso de corticosteroides no início do estudo e Escore Endoscópico Simples para doença de Crohn (SES-CD). Todos os pacientes e funcionários do estudo (excluindo farmacêuticos que prepararam soluções intravenosas) foram mascarados para alocação de tratamento durante todo o estudo.

Os desfechos co-primários foram a remissão clínica (definida pelo índice de atividade da doença de Crohn [IADC] ou critérios de desfecho relatados pelo paciente [frequência média diária das fezes e escore de dor abdominal]) e resposta endoscópica na semana 12.

A população com intenção de tratar (todos os pacientes elegíveis que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo no período de indução de 12 semanas) foi analisada quanto aos resultados de eficácia. A segurança foi avaliada em todos os pacientes que receberam pelo menos uma dose do medicamento do estudo.

Os participantes foram inscritos entre 10 de maio de 2017 e 24 de agosto de 2020 (ensaio ADVANCE) e 18 de dezembro de 2017 e 9 de setembro de 2020 (ensaio MOTIVATE).

No ADVANCE, 931 pacientes receberam 600 mg de risanquizumabe (n=373), 1200 mg de risanquizumabe (n=372) ou placebo (n=186). No MOTIVATE, 618 pacientes receberam 600 mg de risanquizumabe (n=206), 1200 mg de risanquizumabe (n=205) ou placebo (n=207).

A população de análise primária foi composta por 850 participantes no ADVANCE e 569 participantes no MOTIVATE. Todos os desfechos co-primários na semana 12 foram atingidos em ambos os estudos com ambas as doses de risanquizumabe (valores p ≤0,0001).

No ADVANCE, a taxa de remissão clínica por IADC foi de 45% (diferença ajustada 21%, IC 95% 12-29; 152/336) com risanquizumabe 600 mg e 42% (17%, 8-25; 141/339) com risanquizumabe 1200 mg versus 25% (43/175) com placebo; a taxa de remissão clínica por frequência das fezes e escore de dor abdominal foi de 43% (22%, 14-30; 146/336) com risanquizumabe 600 mg e 41% (19%, 11-27; 139/339) com risanquizumabe 1200 mg versus 22% (38/175) com placebo; e a taxa de resposta endoscópica foi de 40% (28%, 21-35; 135/336) com risanquizumabe 600 mg e 32% (20%, 14-27; 109/339) com risanquizumabe 1200 mg versus 12% (21/175) com placebo.

No MOTIVATE, a taxa de remissão clínica por IADC foi de 42% (22%, 13-31; 80/191) com risanquizumabe 600 mg e 40% (21%, 12-29; 77/191) com risanquizumabe 1200 mg versus 20% (37/187) com placebo; a taxa de remissão clínica por frequência das fezes e escore de dor abdominal foi de 35% (15%, 6-24; 66/191) com risanquizumabe 600 mg e 40% (20%, 12-29; 76/191) com risanquizumabe 1.200 mg versus 19% (36/187) com placebo; e a taxa de resposta endoscópica foi de 29% (18%, 10-25; 55/191) com risanquizumabe 600 mg e 34% (23%, 15-31; 65/191) com risanquizumabe 1.200 mg versus 11% (21/187) com placebo.

A incidência geral de eventos adversos emergentes do tratamento foi semelhante entre os grupos de tratamento em ambos os ensaios. Três mortes ocorreram durante a indução (duas no grupo placebo [ADVANCE] e uma no grupo risanquizumabe 1200 mg [MOTIVATE]). A morte no paciente tratado com risanquizumabe foi considerada não relacionada ao medicamento do estudo.

O estudo concluiu que o risanquizumabe foi eficaz e bem tolerado como terapia de indução em pacientes com doença de Crohn ativa moderada a grave.

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Fontes:
The Lancet, Vol. 399, Nº 10340, em 28 de maio de 2022.
MedPage Today, notícia publicada em 06 de junho de 2022.