Terapia genética do receptor de células T se mostra promissora para o câncer de pâncreas

Uma nova terapia genética do receptor de células¹ T (RCT) pode ser eficaz no tratamento de pacientes com câncer² de pâncreas³ e outros cânceres que expressam a mutação⁴ KRAS G12D, descobriram pesquisadores.

O estudo de caso – publicado no The New England Journal of Medicine (NEJM) – mostrou que um paciente com adenocarcinoma⁵ ductal pancreático fortemente pré-tratado alcançou uma resposta profunda e durável quando tratado com uma infusão de células¹ T autólogas transduzidas com dois RCTs direcionados contra a expressão de KRAS G12D mutante, relataram Rom Leidner, MD, do Providence Cancer² Center em Portland, Oregon, e colegas.

Especificamente, a regressão das lesões⁶ pulmonares metastáticas do paciente foi observada 1 mês após a infusão de células¹, com uma resposta parcial objetiva geral de 62% (com base em Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos, RECIST versão 1.1). Essa resposta estava em andamento em 6 meses, com uma resposta parcial geral de 72%.

Em um editorial que acompanha o estudo, Cornelis J.M. Melief, MD, PhD, do Leiden University Medical Center, na Holanda, observou que o adenocarcinoma⁵ ductal pancreático é o mais mortal de todos os cânceres comuns por várias razões, incluindo o estágio avançado do câncer² no momento em que os sintomas⁷ se tornam aparentes, a presença oculta de micrometástases no fígado⁸ e em outros lugares no momento da cirurgia e sua resistência à quimioterapia⁹ e à imunoterapia.

Assim, os resultados relatados no estudo “são notáveis porque mostram um encolhimento profundo e durável do tumor¹⁰ em um paciente fortemente pré-tratado”, escreveu Melief.

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Em um estudo anterior, os pesquisadores identificaram RCTs restritos à variante HLA-C*08:02 que tinham como alvo a mutação⁴ KRAS G12D nos linfócitos infiltrantes de tumor¹⁰ de uma paciente com câncer² colorretal metastático.

“O tratamento desta paciente com seus linfócitos infiltrantes de tumor¹⁰ autólogos reativos à KRAS G12D levou à regressão objetiva de metástases¹¹ viscerais, o que sugeriu que os RCTs reativos à KRAS G12D derivados desses linfócitos infiltrantes de tumor¹⁰ podem ser usados na terapia gênica de RCT para tratar outros pacientes cujos tumores expressam HLA-C*08:02 e KRAS G12D”, explicaram Leidner e colegas.

Como os cânceres pancreáticos frequentemente abrigam mutações em regiões hot-spot do gene KRAS, o objetivo do autor foi testar a eficácia da terapia gênica de RCT contra a expressão de KRAS mutante, tratando dois pacientes com câncer² pancreático metastático com células¹ T autólogas que foram projetadas para expressar clonalmente dois RCTs alogênicos reativos à KRAS G12D restritos à HLA-C*08:02.

Os pacientes com câncer² de pâncreas³ metastático progressivo foram tratados com uma única infusão de 16,2 × 10⁹ células¹ T autólogas que foram geneticamente modificadas para expressar clonalmente dois receptores de células¹ T (RCTs) alogênicos restritos à HLA-C*08:02 visando KRAS G12D mutante expressa pelos tumores.

Um dos pacientes apresentou regressão das metástases¹¹ viscerais (resposta parcial geral de 72% de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos, versão 1.1); a resposta estava em curso em 6 meses.

As células¹ T manipuladas constituíram mais de 2% de todas as células¹ T circulantes do sangue¹² periférico 6 meses após a transferência das células¹.

Neste paciente, a terapia genética de RCT visando a mutação⁴ KRAS G12D mediou a regressão objetiva do câncer² pancreático metastático.

Enquanto este paciente respondeu ao tratamento, o segundo paciente com câncer² de pâncreas³ com a mesma mutação⁴ KRAS e alelo¹³ HLA não se beneficiou e morreu 6 meses após receber a terapia, apesar dos altos níveis de persistência de células¹ T no sangue¹². Leidner e colegas não conseguiram identificar qualquer mecanismo comum de resistência à imunoterapia e continuam a investigar o potencial mecanismo de falha neste paciente.

“Embora a durabilidade da resposta clínica em nosso paciente ainda não tenha sido determinada, este relato de caso mostra que a terapia genética de RCT visando a mutação⁴ KRAS G12D foi capaz de mediar a regressão do câncer² pancreático metastático”, concluíram. “Ensaios clínicos prospectivos são necessários para determinar o potencial terapêutico desta terapia no câncer² de pâncreas³ e outros cânceres que expressam KRAS G12D”.

“A parte difícil disso é aplicá-la a pacientes individuais por causa da restrição do HLA”, disse ele. “Como você escala isso, não tenho certeza. No momento, cabe às pessoas que estão tentando avançar essa tecnologia mostrar que ela funciona em qualquer pessoa – de forma convincente – antes de tentar descobrir como aumentá-la e usá-la para muitas outras doenças diferentes. Existe um caminho intelectual claro para isso, mas a logística real pode ser complicada.”

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Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 02 de junho de 2022.
MedPage Today, notícia publicada em 01 de junho de 2022.