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Análise de mutações genéticas em pacientes com insensibilidade congênita à dor revela novo alvo para medicamentos analgésicos

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A dor crônica é um importante problema de saúde1, e a busca por novos analgésicos2 tem se tornado cada vez mais importante devido às propriedades viciantes e efeitos colaterais3 indesejados dos opioides.

Pesquisadores do departamento de Bioquímica do Instituto de Química (IQ) da USP acreditam que pessoas que não sentem dor podem ser a chave para a descoberta de novas classes de analgésicos2. Com base nessa ideia, a professora Deborah Schechtman e sua equipe analisaram mutações genéticas em pacientes com insensibilidade congênita4 à dor com anidrose (CIPA) e identificaram proteínas5 modificadas que impedem a transmissão do impulso doloroso.

A partir dos dados obtidos, eles desenvolveram um peptídeo, o TAT-pQYP, que apresentou efeito analgésico6 em um modelo animal de dor inflamatória. Os resultados foram publicados como matéria de capa da revista Science Signaling.

Saiba mais sobre "Dor crônica", "Insensibilidade congênita4 à dor" e "Mutações genéticas".

“Pessoas que têm mutações no receptor do fator de crescimento neural (NGF) não sentem dor. Fizemos um estudo detalhado das mutações descritas na literatura para essa doença e modelamos os efeitos das diferentes mutações encontradas em pacientes. Ao entender o que acontece com pessoas que não sentem dor, podemos mimetizar essa situação para tratar quem sente dor e também tentar uma inibição mais específica para algum processo, evitando efeitos colaterais3,” afirma a professora Débora Schechtman.

Para explorar potenciais novos alvos de medicamentos, os pesquisadores investigaram mutações no gene NTRK1 encontradas em indivíduos com CIPA. O NTRK1 codifica o receptor de tropomiosina quinase A (TrkA), o receptor do fator de crescimento neural (NGF) e que contribui para a nocicepção, sendo um alvo atrativo para aliviar a dor.

No entanto, o TrkA medeia outras vias de sinalização que são críticas para a função neuronal e sobrevivência7. Portanto, para encontrar alvos específicos dentro de suas vias mediadoras da dor, foram examinadas as consequências estruturais das mutações no TrkA que causam a CIPA.

A modelagem molecular e a análise bioquímica identificaram mutações que diminuíram a interação entre TrkA e um de seus substratos e efetores de sinalização, a fosfolipase Cγ (PLCγ).

Foi desenvolvido então um fosfopeptídeo permeável à célula8 derivado de TrkA (TAT-pQYP) que se liga ao domínio de homologia de Src tipo 2 (SH2) da PLCγ para interromper de maneira semelhante a interação em células cultivadas9.

Em células10 HEK-293T, o TAT-pQYP inibiu a ligação do TrkA expresso de forma heteróloga à PLCγ e diminuiu a ativação e sinalização da PLCγ mediada por TrkA induzida por NGF.

Em camundongos, a administração intraplantar de TAT-pQYP diminuiu a sensibilidade mecânica em um modelo de dor inflamatória, sugerindo que ter essa interação como alvo pode causar efeito analgésico6.

Os achados demonstram, assim, uma estratégia para identificar novos alvos para o alívio da dor por meio da análise das vias de sinalização que são perturbadas na insensibilidade congênita4 à dor com anidrose.

Leia sobre "Considerações sobre a clínica da dor" e "O que é dor e como a sentimos".

 

Fontes:
Science Signaling, Vol. 15, Nº 731, em 26 de abril de 2022.
Jornal da USP, notícia publicada em 05 de maio de 2022.

 

NEWS.MED.BR, 2022. Análise de mutações genéticas em pacientes com insensibilidade congênita à dor revela novo alvo para medicamentos analgésicos. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1416930/analise-de-mutacoes-geneticas-em-pacientes-com-insensibilidade-congenita-a-dor-revela-novo-alvo-para-medicamentos-analgesicos.htm>. Acesso em: 2 jul. 2022.

Complementos

1 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
2 Analgésicos: Grupo de medicamentos usados para aliviar a dor. As drogas analgésicas incluem os antiinflamatórios não-esteróides (AINE), tais como os salicilatos, drogas narcóticas como a morfina e drogas sintéticas com propriedades narcóticas, como o tramadol.
3 Efeitos colaterais: 1. Ação não esperada de um medicamento. Ou seja, significa a ação sobre alguma parte do organismo diferente daquela que precisa ser tratada pelo medicamento. 2. Possível reação que pode ocorrer durante o uso do medicamento, podendo ser benéfica ou maléfica.
4 Congênita: 1. Em biologia, o que é característico do indivíduo desde o nascimento ou antes do nascimento; conato. 2. Que se manifesta espontaneamente; inato, natural, infuso. 3. Que combina bem com; apropriado, adequado. 4. Em termos jurídicos, é o que foi adquirido durante a vida fetal ou embrionária; nascido com o indivíduo. Por exemplo, um defeito congênito.
5 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
6 Analgésico: Medicamento usado para aliviar a dor. As drogas analgésicas incluem os antiinflamatórios não-esteróides (AINE), tais como os salicilatos, drogas narcóticas como a morfina e drogas sintéticas com propriedades narcóticas, como o tramadol.
7 Sobrevivência: 1. Ato ou efeito de sobreviver, de continuar a viver ou a existir. 2. Característica, condição ou virtude daquele ou daquilo que subsiste a um outro. Condição ou qualidade de quem ainda vive após a morte de outra pessoa. 3. Sequência ininterrupta de algo; o que subsiste de (alguma coisa remota no tempo); continuidade, persistência, duração.
8 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
9 Células Cultivadas: Células propagadas in vitro em meio especial apropriado ao seu crescimento. Células cultivadas são utilizadas no estudo de processos de desenvolvimento, processos morfológicos, metabólicos, fisiológicos e genéticos, entre outros.
10 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
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