Primeiro gel para terapia genética tópica corrige condição genética rara da pele

Uma condição genética rara da pele¹ foi corrigida pela primeira vez usando uma terapia genética aplicada à pele¹, de acordo com novo estudo publicado na revista Nature Medicine.

Pessoas com epidermólise bolhosa distrófica recessiva, uma condição genética que causa bolhas generalizadas na pele¹, foram tratadas com sucesso pela inserção de novos genes de colágeno² em sua pele¹.

Cerca de 1 em 800.000 crianças nos EUA nascem com essa condição grave, que torna a pele¹ extremamente frágil e propensa a rasgar e formar bolhas.

“É muito doloroso”, diz Vincenzo Mascoli, 22, que viajou da Itália para os EUA para fazer a terapia genética. Ele tinha feridas abertas por todo o corpo, incluindo uma cobrindo toda as costas³ que estava lá desde os 2 anos de idade. “Às vezes também fico com bolhas nos olhos⁴ e tenho que mantê-los fechados, e às vezes fico com bolhas na garganta⁵ que dificultam a alimentação – só posso comer líquido então”, diz ele.

Mascoli e outras pessoas com a doença têm pele¹ frágil porque têm uma versão defeituosa de um gene do colágeno² chamado COL7A1. Isso significa que sua pele¹ não pode produzir as proteínas⁶ de colágeno² necessárias para dar estrutura e força.

Peter Marrinkovich, da Universidade de Stanford, na Califórnia, e seus colegas desenvolveram uma maneira de inserir genes COL7A1 normais na pele¹ de tais indivíduos para que eles possam começar a produzir colágeno² adequadamente.

Eles fizeram isso através da engenharia do herpes simplex vírus⁷ para entregar os genes COL7A1 nas células⁸ da pele¹. Este vírus⁷ é normalmente conhecido como a causa do herpes labial, mas foi modificado para não se replicar ou causar doenças. “Tudo o que faz é entrar na célula⁹ e entregar o gene”, diz Marinkovich.

A terapia genética foi então incorporada a um gel para que pudesse ser aplicada na pele¹ e foi testada em um ensaio clínico de estágio avançado nos EUA envolvendo 31 crianças e adultos com epidermólise bolhosa distrófica recessiva, incluindo Mascoli.

Leia sobre "Epidermólise bolhosa - ela não é contagiosa¹⁰" e "Mutações genéticas".

Para cada participante, o gel de terapia gênica foi aplicado em uma de suas feridas e um gel inativo aplicado em outra para comparar a diferença. O tratamento foi repetido semanalmente até o fechamento das feridas.

Após três meses, 71% das feridas tratadas com a terapia gênica haviam cicatrizado completamente, em comparação com 20% das tratadas com o gel inativo, e não houve efeitos colaterais¹¹ graves.

A grande ferida nas costas³ de Mascoli foi tratada com a terapia genética e agora está 95% fechada. “A terapia genética foi muito boa para as minhas costas³. Agora posso tomar banho sem queimar minha pele”, diz. “Espero poder usá-la no resto do meu corpo.”

Marinkovich vem tentando desenvolver um tratamento para a epidermólise bolhosa há mais de 25 anos. Ele diz que é “tão bom finalmente ter algo a oferecer a essa população de pacientes. Até agora, eles não tiveram nada, não houve terapias específicas”.

Uma empresa norte-americana chamada Krystal Biotech fez parceria com Marrinkovich e seus colegas para desenvolver a terapia genética e solicitará nos próximos meses a aprovação da Food and Drug Administration dos EUA para disponibilizá-la aos pacientes.

Uma grande vantagem do tratamento é que ele pode ser enviado para qualquer lugar e usado direto a partir da prateleira, diz Marrinkovich.

Os efeitos não são permanentes porque as células⁸ da pele¹ que absorvem os novos genes COL7A1 morrem naturalmente e são substituídas, então o gel deve ser reaplicado aproximadamente a cada seis meses, diz ele.

Ele acredita que outros distúrbios genéticos da pele¹ também podem ser corrigidos usando terapias genéticas que podem ser aplicadas à pele¹. Por exemplo, a Krystal Biotech está desenvolvendo tratamentos semelhantes para a síndrome¹² de Netherton, que é causada por genes SPINK5 defeituosos e torna a pele¹ escamosa¹³ e vermelha, e para um tipo de ictiose congênita¹⁴ causada por genes TGM1 defeituosos, que também causa descamação¹⁵ da pele¹.

As terapias genéticas também estão sendo desenvolvidas para doenças não cutâneas¹⁶, como esclerose¹⁷ lateral amiotrófica e degeneração macular¹⁸ relacionada à idade, mas são mais complicadas porque novos genes devem ser injetados em células⁸ próximas à medula espinhal¹⁹ ou na parte posterior do olho²⁰, respectivamente, em vez de simplesmente serem aplicados na pele¹.

Resumo do artigo

A epidermólise bolhosa distrófica recessiva (EBDR) é uma genodermatose que ocorre durante toda a vida, associada a bolhas, feridas e cicatrizes²¹ causadas por mutações no COL7A1, o gene que codifica o componente fibrilar²² de ancoragem, colágeno² VII (C7).

Neste estudo, avaliou-se o beremagene geperpavec (B-VEC), um vetor do herpes simplex vírus⁷ tipo 1 (HSV-1) projetado, não replicante, contendo COL7A1, para tratar a pele¹ com EBDR.

O B-VEC restaurou a expressão de C7 em queratinócitos²³ e fibroblastos²⁴ da EBDR, em camundongos com EBDR e em xenoenxertos humanos de EBDR.

Subsequentemente, um ensaio clínico randomizado²⁵, controlado por placebo²⁶, de fases 1 e 2 avaliou feridas pareadas de nove pacientes com EBDR recebendo B-VEC tópico²⁷ ou placebo²⁶ repetidamente ao longo de 12 semanas. Não foram observados eventos adversos relacionados ao B-VEC de grau 2 ou superior ou descamação¹⁵ do vetor ou imunorreagentes da pele¹ ligados ao tecido²⁸.

Anticorpos²⁹ para HSV-1 e C7 às vezes apresentaram-se na linha de base ou aumentaram após o tratamento com B-VEC sem um impacto aparente na segurança ou eficácia.

Os objetivos primários e secundários da expressão de C7, montagem de fibrilas de ancoragem, redução da área de superfície da ferida, duração do fechamento da ferida e tempo até o fechamento da ferida após o tratamento com B-VEC foram atendidos.

Um desfecho secundário de gravidade da dor relatada pelo paciente não foi avaliado, dada a pequena proporção de feridas tratadas. Um parâmetro secundário de avaliação global não foi perseguido devido à redundância em relação a outros parâmetros.

Esses estudos mostram que o B-VEC é uma terapia corretiva molecular tópica segura e de fácil administração e tolerabilidade que promove a cicatrização de feridas em pacientes com epidermólise bolhosa distrófica recessiva.

Veja também sobre "Genética - conceitos básicos", "Cuidados com a pele¹" e "Colagenoses: o que são".

Fontes:
Nature Medicine, publicação em 28 de março de 2022.
New Scientist, notícia publicada em 28 de março de 2022.