Bactérias do microbioma humano codificam a resistência ao medicamento antidiabético acarbose

Os medicamentos podem modificar o microbioma e, reciprocamente, o microbioma pode afetar a eficácia do medicamento. Um estudo recente na revista Nature identificou um mecanismo potencial através do qual as bactérias orais e intestinais inibem seletivamente o medicamento antidiabético acarbose.

Certas doenças, como diabetes tipo 2, são conhecidas por afetar a composição do microbioma intestinal – ou a comunidade de microrganismos dentro do intestino – assim como o fazem medicamentos usados ​​para tratar doenças, incluindo a acarbose e outros medicamentos antidiabéticos. Por outro lado, também há evidências de que o microbioma pode modular a eficácia de medicamentos no diabetes e outras doenças, embora os mecanismos pelos quais isso ocorre sejam pouco definidos.

O diabetes tipo 2 é caracterizado por uma capacidade prejudicada de regular os níveis de glicose no corpo. O medicamento antidiabético acarbose é ingerido oralmente antes das refeições e inativa as enzimas do sistema digestivo que quebram os carboidratos, resultando em níveis reduzidos de glicose liberados na corrente sanguínea.

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Um estudo recente de Balaich e colegas descobriu que as bactérias dentro do microbioma oral e intestinal são capazes de inibir a acarbose. Por meio de análise computacional de dados de sequenciamento de microbioma (metagenômica), os autores identificaram espécies bacterianas específicas carregando genes que codificam quinases semelhantes a uma quinase conhecida por fosforilar a acarbose para gerar um produto com capacidade reduzida de inibir enzimas digestoras de carboidratos (AcbK). A atividade quinase-acarbose foi demonstrada bioquimicamente para um subconjunto destas quinases, designadas como Maks.

A Mak mais abundante, Mak1, mostrou fosforilar e inativar a acarbose de maneira semelhante à AcbK e conferir resistência à acarbose quando expressa em bactérias. Usando dados metagenômicos de pacientes em um ensaio clínico anterior, os pacientes mak-positivos foram menos responsivos à acarbose do que os pacientes mak-negativos.

Mais pesquisas são necessárias em coortes maiores de pacientes para avaliar a utilidade dos genes mak como biomarcadores da resposta à acarbose. No entanto, essas descobertas sugerem que o impacto do microbioma na resposta ao medicamento é, pelo menos em parte, devido aos produtos bioquímicos do próprio microbioma, por meio da interação direta do microbioma com o medicamento, e sugerem oportunidades potenciais para atingir o microbioma para melhorar a eficácia do medicamento.

No artigo, os pesquisadores abordam como o microbioma humano codifica um grande repertório de enzimas e vias bioquímicas, a maioria das quais permanece descaracterizada. No estudo, usando uma estratégia de pesquisa baseada em metagenômica, descobriu-se que os membros bacterianos do intestino humano e do microbioma oral codificam enzimas que fosforilam seletivamente um medicamento antidiabético usado clinicamente, acarbose, resultando em sua inativação.

A acarbose é um inibidor de α-glicosidases humanas e bacterianas, limitando a capacidade do organismo alvo de metabolizar carboidratos complexos. Usando ensaios bioquímicos, cristalografia de raios-X e análises metagenômicas, mostramos que as quinases de acarbose derivadas do microbioma são específicas para acarbose, fornecem ao seu organismo uma vantagem protetora contra a atividade da acarbose e são difundidas nos microbiomas de populações humanas de países ocidentais e não ocidentais.

Esses resultados fornecem um exemplo de resistência generalizada do microbioma a um medicamento não antibiótico e sugerem que a resistência à acarbose se disseminou no microbioma humano como uma estratégia defensiva contra um potencial produtor endógeno de uma molécula intimamente relacionada.

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Fontes:
Nature, publicação em 24 de novembro de 2021.
Communications Medicine, notícia publicada em 06 de janeiro de 2022.