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Tecnologia da vacina de mRNA ajudou a reparar lesões cardíacas em camundongos através de células T CAR produzidas in vivo

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Células1 imunes nos corpos de camundongos foram temporariamente reprogramadas para reparar corações danificados, removendo o tecido2 cicatricial, graças à tecnologia usada nas vacinas de mRNA contra o coronavírus, relata um estudo publicado na revista Science.

“Depois de dar o tratamento, a cicatriz3 desaparece”, diz Haig Aghajanian, da Universidade da Pensilvânia.

Células1 imunes geneticamente modificadas chamadas células1 T CAR já estão sendo usadas para tratar o câncer4, mas isso é extremamente caro. A abordagem do mRNA, que envolve apenas a modificação temporária dessas células1, pode diminuir drasticamente os custos.

“A terapia T CAR foi um avanço, mas custa muito”, diz Aghajanian. “Esperamos que este seja o próximo passo na tecnologia do tipo T CAR que permitirá maior acesso. Esse tipo de coisa você pode levar para países em desenvolvimento, para áreas remotas.”

As células1 T são células1 imunes que usam receptores em sua superfície para reconhecer células1 infectadas com vírus5, que elas então destroem. As células1 T podem ser reprogramadas para atingir qualquer tipo de célula6 desejado, dando-lhes o receptor apropriado.

As células1 T CAR convencionais são feitas a partir de células1 T do corpo de uma pessoa, que são geneticamente modificadas para adicionar um gene para um “receptor de antígeno7 quimérico” e depois são devolvidas ao corpo desse indivíduo. Esses tratamentos podem ser muito eficazes contra cânceres do sangue8, como a leucemia9, mas produzir as células1 em laboratório não é barato. O primeiro tratamento T CAR a ser aprovado, chamado Kymriah, custou US$ 475.000.

Leia sobre "Imunoterapia" e "Cicatrização e cicatrizes10".

A equipe de Aghajanian, por outro lado, está transformando células1 T em células1 T CAR sem removê-las do corpo, entregando genes na forma de mRNAs. Os mRNAs são empacotados dentro das mesmas bolas gordurosas, chamadas nanopartículas lipídicas, usadas nas vacinas contra o coronavírus da Pfizer/BioNTech e da Moderna.

Neste caso, no entanto, as nanopartículas lipídicas têm anticorpos11 ligados a elas que se ligam às células1 T. A equipe já estava trabalhando em sua pesquisa antes das vacinas, mas Aghajanian diz que o lançamento em massa de vacinas deve facilitar a aprovação de outros usos de nanopartículas lipídicas pelos reguladores.

Algumas outras equipes tentaram criar células1 T CAR dentro do corpo usando vírus5 para adicionar permanentemente genes de DNA aos genomas das células1 T. Isso é potencialmente arriscado se algo der errado.

Os mRNAs, por outro lado, são cópias temporárias de genes usados ​​como moldes por fábricas de produção de proteínas12. Eles não estão integrados ao genoma e só persistem por dias. Isso significa que adicionar mRNAs às células1 T não as altera permanentemente. Em outras palavras, é uma maneira de criar células1 T CAR transitórias. “Ele funciona por alguns dias e depois desaparece”, diz Aghajanian.

Sua equipe usou essa abordagem para atingir as células1 que depositam colágeno13, que nossos corpos produzem constantemente, enquanto outras células1 o removem. O que acontece após uma lesão14 é que o equilíbrio muda, pois as células1 que depositam colágeno13 se proliferam em excesso, levando a uma cicatriz3.

“Elas começam a depositar a cicatriz3 mais rápido do que outras células1 podem removê-la”, diz Aghajanian. “Se você conseguir se livrar dessas células1, volta o equilíbrio e a cicatriz3 recua rapidamente.”

Para testar o método, sua equipe danificou o coração15 de camundongos de uma maneira que cria muitas cicatrizes10 ou fibrose16. Isso torna o tecido2 mais rígido e prejudica a contração e relaxamento do coração15. Duas semanas após a infusão de nanopartículas de mRNA, a quantidade de tecido2 cicatricial nos corações dos camundongos foi quase metade daquela em animais não tratados, e sua função cardíaca melhorou significativamente.

Além de tratar corações danificados, a mesma abordagem pode funcionar no tratamento de fibrose16 de outros órgãos, incluindo rim17, fígado18 e intestino, diz Aghajanian. Também pode ser possível tratar cicatrizes10 na pele19 com injeções locais. De maneira mais geral, a entrega direcionada de mRNA a células1 específicas pode ser usada para tratar todos os tipos de doenças.

“É uma demonstração encorajadora de que as células1 T podem ser modificadas in vivo”, diz Waseem Qasim, do Great Ormond Street Institute of Child Health, em Londres, cuja equipe está realizando testes de terapias T CAR.

No artigo publicado, os pesquisadores relatam como fizeram células1 T CAR in vivo. Eles contextualizam como a fibrose16 afeta milhões de pessoas com doenças cardíacas. A fibrose16 cardíaca é o endurecimento e a cicatrização do tecido2 cardíaco e pode ser fatal.

Neste estudo, os pesquisadores desenvolveram uma abordagem terapêutica20 de imunoterapia para gerar células1 T com receptor de antígeno7 quimérico (CAR, do inglês chimeric antigen receptor) transitório in vivo que podem reconhecer as células1 fibróticas no coração15.

Ao injetar nanopartículas lipídicas (NPL) direcionadas a CD5 contendo as instruções de RNA mensageiro (mRNA) necessárias para reprogramar os linfócitos T, os pesquisadores foram capazes de gerar células1 T CAR terapêuticas inteiramente dentro do corpo.

A eficácia dessas células1 T CAR reprogramadas in vivo foi avaliada pela injeção21 de NPLs direcionadas a CD5 em um modelo de camundongo de insuficiência cardíaca22. Foi observada a entrega eficiente de mRNA modificado que codifica o CAR para linfócitos T, o que produziu células1 T CAR transitórias e eficazes in vivo.

As células1 T CAR antifibróticas exibiram trogocitose e retiveram o antígeno7 alvo à medida que se acumulavam no baço23. O tratamento com NPLs direcionadas ao mRNA modificado reduziu a fibrose16 e restaurou a função cardíaca após a lesão14.

A geração in vivo de células1 T CAR pode ser promissora como plataforma terapêutica20 para tratar várias doenças.

Veja também sobre "Doenças cardiovasculares24" e "Insuficiência cardíaca congestiva25".

 

Fontes:
Science, Vol. 375, Nº 6576, em 06 de janeiro de 2022.
New Scientist, notícia publicada em 06 de janeiro de 2022.

 

NEWS.MED.BR, 2022. Tecnologia da vacina de mRNA ajudou a reparar lesões cardíacas em camundongos através de células T CAR produzidas in vivo. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1408340/tecnologia-da-vacina-de-mrna-ajudou-a-reparar-lesoes-cardiacas-em-camundongos-atraves-de-celulas-t-car-produzidas-in-vivo.htm>. Acesso em: 25 mai. 2022.

Complementos

1 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
2 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
3 Cicatriz: Formação de um novo tecido durante o processo de cicatrização de um ferimento.
4 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
5 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
6 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
7 Antígeno: 1. Partícula ou molécula capaz de deflagrar a produção de anticorpo específico. 2. Substância que, introduzida no organismo, provoca a formação de anticorpo.
8 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
9 Leucemia: Doença maligna caracterizada pela proliferação anormal de elementos celulares que originam os glóbulos brancos (leucócitos). Como resultado, produz-se a substituição do tecido normal por células cancerosas, com conseqüente diminuição da capacidade imunológica, anemia, distúrbios da função plaquetária, etc.
10 Cicatrizes: Formação de um novo tecido durante o processo de cicatrização de um ferimento.
11 Anticorpos: Proteínas produzidas pelo organismo para se proteger de substâncias estranhas como bactérias ou vírus. As pessoas que têm diabetes tipo 1 produzem anticorpos que destroem as células beta produtoras de insulina do próprio organismo.
12 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
13 Colágeno: Principal proteína fibrilar, de função estrutural, presente no tecido conjuntivo de animais.
14 Lesão: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
15 Coração: Órgão muscular, oco, que mantém a circulação sangüínea.
16 Fibrose: 1. Aumento das fibras de um tecido. 2. Formação ou desenvolvimento de tecido conjuntivo em determinado órgão ou tecido como parte de um processo de cicatrização ou de degenerescência fibroide.
17 Rim: Os rins são órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
18 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
19 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
20 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
21 Injeção: Infiltração de medicação ou nutrientes líquidos no corpo através de uma agulha e seringa.
22 Insuficiência Cardíaca: É uma condição na qual a quantidade de sangue bombeada pelo coração a cada minuto (débito cardíaco) é insuficiente para suprir as demandas normais de oxigênio e de nutrientes do organismo. Refere-se à diminuição da capacidade do coração suportar a carga de trabalho.
23 Baço:
24 Doenças cardiovasculares: Doença do coração e vasos sangüíneos (artérias, veias e capilares).
25 Insuficiência Cardíaca Congestiva: É uma incapacidade do coração para efetuar as suas funções de forma adequada como conseqüência de enfermidades do próprio coração ou de outros órgãos. O músculo cardíaco vai diminuindo sua força para bombear o sangue para todo o organismo.
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