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Mutações no gene GNAS associadas à obesidade prejudicam a sinalização da via da melanocortina

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O gene GNAS codifica a proteína Gαs (subunidade alfa estimuladora da proteína G), que medeia a sinalização do receptor acoplado à proteína G (GPCR). Mutações no GNAS causam atraso no desenvolvimento, baixa estatura e anormalidades esqueléticas em uma síndrome1 chamada osteodistrofia2 hereditária de Albright. Por causa do imprinting, mutações no alelo3 materno também causam obesidade4 e resistência hormonal (pseudo-hipoparatireoidismo).

Neste estudo, publicado no The New England Journal of Medicine, foi realizado o sequenciamento do exoma5 e o re-sequenciamento direcionado em 2.548 crianças que apresentavam obesidade4 grave e, inesperadamente, identificou-se 22 portadores de mutação6 no GNAS.

Saiba mais sobre "Obesidade4 infantil", "Mutações genéticas" e "Crescimento Infantil7".

Investigou-se se o efeito das mutações no GNAS na sinalização do receptor de melanocortina 4 (MC4R) explica a obesidade4 e se o espectro clínico variável em pacientes pode ser explicado pelos resultados de ensaios moleculares.

Quase todas as mutações no gene GNAS prejudicaram a sinalização do MC4R. Um total de 6 de 11 pacientes com idade entre 12 e 18 anos tiveram crescimento reduzido. Nesses pacientes, as mutações interromperam a sinalização do receptor do hormônio8 liberador do hormônio8 do crescimento, mas o crescimento não foi afetado em portadores de mutações que não afetaram esta via de sinalização (pontuação de desvio padrão médio para altura, -0,90 vs. 0,75, respectivamente; P = 0,02). Apenas 1 de 10 pacientes que atingiram a altura final antes ou durante o estudo tinha baixa estatura.

Mutações do GNAS que prejudicaram a sinalização do receptor de tireotropina foram associadas com atraso no desenvolvimento e com níveis mais elevados de tireotropina (média [± DP], 8,4 ± 4,7 mIU por litro) do que aquelas em 340 crianças gravemente obesas que não tinham mutações no GNAS (3,9 ± 2,6 mIU por litro; P = 0,004).

Como as mutações patogênicas podem se manifestar apenas com a obesidade4, o rastreamento de crianças com obesidade4 grave para deficiência do GNAS pode permitir o diagnóstico9 precoce, melhorando os resultados clínicos, e os agonistas de melanocortina podem ajudar na perda de peso.

Mutações do gene GNAS que são identificadas por meio de testes genéticos imparciais afetam diferencialmente as vias de sinalização do GPCR que contribuem para a heterogeneidade clínica. As doenças monogênicas são clinicamente mais variáveis ​​do que sugerem suas descrições clássicas.

Leia sobre "Genética - conceitos básicos", "Hormônio8 do crescimento" e "Criança fora do peso ideal - o que fazer".

 

Fonte: The New England Journal of Medicine, publicação em 21 de outubro de 2021.

 

NEWS.MED.BR, 2021. Mutações no gene GNAS associadas à obesidade prejudicam a sinalização da via da melanocortina. Disponvel em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1404665/mutacoes-no-gene-gnas-associadas-a-obesidade-prejudicam-a-sinalizacao-da-via-da-melanocortina.htm>. Acesso em: 27 nov. 2021.

Complementos

1 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
2 Osteodistrofia: Deformação, distrofia dos ossos.
3 Alelo: 1. Que ocupa os mesmos loci (locais) nos cromossomos (diz-se de gene). 2. Em genética, é cada uma das formas que um gene pode apresentar e que determina características diferentes.
4 Obesidade: Condição em que há acúmulo de gorduras no organismo além do normal, mais severo que o sobrepeso. O índice de massa corporal é igual ou maior que 30.
5 Exoma: Fração do genoma que codifica os genes.
6 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
7 Crescimento Infantil: Aumento na estrutura do corpo, tendo em vista a multiplicação e o aumento do tamanho das células. Controla-se principalmente o peso corporal, a estatura e o perímetro cefálico, com o objetivo de saber o quanto a criança ganhou ou perdeu em determinados intervalos de tempo e tendo por base um acompanhamento a longo prazo, através de anotações em gráficos ou curvas de crescimento. O pediatra precisa conhecer e analisar vários fatores referentes à criança e a sua família, como o peso e a altura dos pais, o padrão de crescimento deles, os dados da gestação, o peso e a estatura ao nascimento e a alimentação do bebê para avaliar a situação do crescimento de determinada criança. Não é simplesmente consultar gráficos. Somente o médico da criança pode avaliar seu crescimento. Uma criança pode estar fora da “faixa mais comum de referência“ e, ainda assim, ter um crescimento normal.
8 Hormônio: Substância química produzida por uma parte do corpo e liberada no sangue para desencadear ou regular funções particulares do organismo. Por exemplo, a insulina é um hormônio produzido pelo pâncreas que diz a outras células quando usar a glicose para energia. Hormônios sintéticos, usados como medicamentos, podem ser semelhantes ou diferentes daqueles produzidos pelo organismo.
9 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
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