Gotículas de lipídios de mamíferos são centros imunes inatos que integram o metabolismo celular e a defesa do hospedeiro

Células¹ lançam uma bomba sobre patógenos

Os depósitos de gordura² em nossas células¹ também contêm proteínas³ do sistema imunológico⁴ para combater infecções⁵.

Gotículas de lipídios (GLs) se acumulam nas células¹ para servir como organelas de armazenamento de lipídios. Elas também são uma fonte atraente de nutrientes para muitos patógenos. Bosch et al. mostram que várias proteínas³ envolvidas na imunidade⁶ inata formam complexos em GLs em resposta ao lipopolissacarídeo bacteriano. Após a ativação, as GLs tornaram-se fisicamente desacopladas da mitocôndria⁷, levando a uma mudança nas células¹ da fosforilação oxidativa para a glicólise aeróbica.

Quando uma bactéria⁸ infecta uma célula⁹ animal, ela geralmente se alimenta das gotículas de lipídios. “É uma boa fonte de gordura² dentro da célula”, diz Robert Parton, da University of Queensland, na Austrália.

Em uma série de experimentos em ratos e células¹ humanas, a equipe de Parton descobriu que as gotículas de lipídios carregam uma série de proteínas³ que estão envolvidas na resposta imune. Quando bactérias perigosas entram na célula⁹, sinais¹⁰ químicos de alarme são liberados e ativam as proteínas³ imunológicas nas gotículas de lipídios – que matam qualquer bactéria⁸ que se aproxime da gotícula.

A célula⁹ pegou um de seus componentes mais vulneráveis e o transformou em uma arma, diz Parton. “É como uma armadilha de mel”, diz ele. “A célula⁹ está produzindo essas proteínas³, colocando-as nas gotículas de lipídios e, em seguida, matando as bactérias.”

Este trabalho destaca a capacidade das GLs de matar os patógenos diretamente e de estabelecer um ambiente metabólico favorável à defesa do hospedeiro. Isso pode informar futuras estratégias antimicrobianas na era da resistência aos antibióticos.

Saiba mais sobre "Bactérias", "A resistência aos antibióticos e as superbactérias" e "Diferenças entre inflamação¹¹ e infecção¹²".

Confira abaixo detalhes do estudo publicado na revista Science.

Em todas as células eucarióticas¹³, as gotículas de lipídios (GLs) armazenam e fornecem lipídios essenciais para produzir moléculas de sinalização, blocos de construção de membrana e energia metabólica. A monocamada da GL também acomoda proteínas³ não obviamente relacionadas aos lipídios, como fatores de transcrição, componentes da cromatina¹⁴ e proteínas³ tóxicas.

Parasitas comuns (como tripanossomos e Plasmodium falciparum), bactérias (como micobactérias e Chlamydia) e vírus¹⁵ (como hepatite¹⁶ C e dengue¹⁷) induzem e visam as GLs durante seus ciclos de vida. A visão¹⁸ atual é que as GLs suportam a infecção¹², fornecendo aos microrganismos substratos para um crescimento eficaz.

A defesa inata bem-sucedida é crítica para a sobrevivência¹⁹, e as espécies hospedeiras co-evoluíram com eficiência com os patógenos para desenvolver uma infinidade de respostas imunológicas. Múltiplos sinais¹⁰, incluindo estresse celular e padrões moleculares associados ao perigo, como lipopolissacarídeos (LPS), induzem a formação da GL. Assim, a localização e a dinâmica da GL podem ser potencialmente vantajosas para organizar uma defesa intracelular do hospedeiro. Nesse estudo, investigou-se a possibilidade de que as GLs de mamíferos tenham um papel direto e regulado na imunidade⁶ inata.

Mostrou-se que as GLs de mamíferos são dotadas de uma capacidade antimicrobiana mediada por proteínas³, que é regulada positivamente durante a sepse²⁰ polimicrobiana e por LPS. A microscopia óptica e eletrônica demonstrou associação específica de GLs e bactérias em macrófagos²¹ humanos, sugerindo a existência de mecanismos de acoplagem que facilitam o engajamento de proteínas³ antibacterianas da GL com bactérias.

Um perfil de espectrometria de massa comparativo de proteínas³ diferencialmente associadas com GLs em resposta a LPS (LPS-GLs) revelou a profunda remodelação do proteoma da organela. Uma avaliação rigorosa identificou 689 proteínas³ reguladas diferencialmente em LPS-GLs (317 enriquecidas e 372 reduzidas). A análise através do software Ingenuity Pathway Analysis revelou um enriquecimento de componentes relacionados ao sistema imunológico⁴ inato e redução de proteínas³ residentes na GL relacionadas ao metabolismo²². Análises adicionais sugeriram que as GLs servem como centros imunes inatos, integrando as principais respostas imunes intra e extracelulares.

Entre os cinco membros da família perilipina de proteínas³ de superfície da GL (PLINs), PLIN5 foi a única regulada negativamente em LPS-GLs. A redução de PLIN5 promoveu a desconexão física e funcional de LPS-GLs e mitocôndrias²³, com redução concomitante do metabolismo²² oxidativo e cetogênese. A reexpressão forçada de PLIN5 aumentou o número de contatos GL-mitocôndria⁷, reduzindo as interações GL-bactérias e comprometendo a capacidade antimicrobiana das células¹.

Em contraste, PLIN2 foi o PLIN mais regulado em LPS-GLs. A análise de interação de genes revelou que várias proteínas³ imunes se nuclearam em torno do PLIN2 em resposta ao LPS. LPS-GLs acumularam várias proteínas³ induzíveis por interferon, como viperina, IGTP, IIGP1, TGTP1 e IFI47. Além disso, LPS-GLs também acumularam catelicidina (CAMP), um peptídeo antimicrobiano de amplo espectro com propriedades quimiotáticas. As células¹ que superexpressam um CAMP associado à GL foram mais resistentes a diferentes espécies bacterianas, incluindo Escherichia coli, Staphylococcus aureus resistente à meticilina e Listeria monocytogenes.

Esses resultados demonstram que as GLs formam uma defesa intracelular de primeira linha. Elas agem como um interruptor molecular na imunidade⁶ inata, respondendo a sinais¹⁰ de perigo por meio da reprogramação do metabolismo²² celular e da provocação de mecanismos antimicrobianos mediados por proteínas³.

Mecanismos de tráfego e acoplamento de GL com membranas fagocíticas e parasitóforas, aqui observados e descritos para vários patógenos, podem facilitar a entrega de proteínas³ imunes localizadas na superfície da GL. GLs intracelulares podem fornecer às células¹ infectadas vários benefícios biológicos, servindo como um local para atrair patógenos, bem como coordenar diferentes sistemas imunológicos que operam simultaneamente contra diferentes classes de patógenos. As GLs também podem sequestrar compostos citotóxicos²⁴ (como peptídeos antimicrobianos), reduzindo os danos a outras organelas celulares.

Tendo em vista a ampla resistência aos antibióticos atuais, este estudo ajuda a decifrar os mecanismos moleculares envolvidos na defesa antimicrobiana que podem ser explorados para o desenvolvimento de novos agentes anti-infecciosos.