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Gotículas de lipídios de mamíferos são centros imunes inatos que integram o metabolismo celular e a defesa do hospedeiro

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Células1 lançam uma bomba sobre patógenos

Os depósitos de gordura2 em nossas células1 também contêm proteínas3 do sistema imunológico4 para combater infecções5.

Gotículas de lipídios (GLs) se acumulam nas células1 para servir como organelas de armazenamento de lipídios. Elas também são uma fonte atraente de nutrientes para muitos patógenos. Bosch et al. mostram que várias proteínas3 envolvidas na imunidade6 inata formam complexos em GLs em resposta ao lipopolissacarídeo bacteriano. Após a ativação, as GLs tornaram-se fisicamente desacopladas da mitocôndria, levando a uma mudança nas células1 da fosforilação oxidativa para a glicólise aeróbica.

Quando uma bactéria7 infecta uma célula8 animal, ela geralmente se alimenta das gotículas de lipídios. “É uma boa fonte de gordura2 dentro da célula”, diz Robert Parton, da University of Queensland, na Austrália.

Em uma série de experimentos em ratos e células1 humanas, a equipe de Parton descobriu que as gotículas de lipídios carregam uma série de proteínas3 que estão envolvidas na resposta imune. Quando bactérias perigosas entram na célula8, sinais9 químicos de alarme são liberados e ativam as proteínas3 imunológicas nas gotículas de lipídios – que matam qualquer bactéria7 que se aproxime da gotícula.

A célula8 pegou um de seus componentes mais vulneráveis e o transformou em uma arma, diz Parton. “É como uma armadilha de mel”, diz ele. “A célula8 está produzindo essas proteínas3, colocando-as nas gotículas de lipídios e, em seguida, matando as bactérias.”

Este trabalho destaca a capacidade das GLs de matar os patógenos diretamente e de estabelecer um ambiente metabólico favorável à defesa do hospedeiro. Isso pode informar futuras estratégias antimicrobianas na era da resistência aos antibióticos.

Saiba mais sobre "Bactérias", "A resistência aos antibióticos e as superbactérias" e "Diferenças entre inflamação10 e infecção11".

Confira abaixo detalhes do estudo publicado na revista Science.

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Em todas as células eucarióticas12, as gotículas de lipídios (GLs) armazenam e fornecem lipídios essenciais para produzir moléculas de sinalização, blocos de construção de membrana e energia metabólica. A monocamada da GL também acomoda proteínas3 não obviamente relacionadas aos lipídios, como fatores de transcrição, componentes da cromatina13 e proteínas3 tóxicas.

Parasitas comuns (como tripanossomos e Plasmodium falciparum), bactérias (como micobactérias e Chlamydia) e vírus14 (como hepatite15 C e dengue16) induzem e visam as GLs durante seus ciclos de vida. A visão17 atual é que as GLs suportam a infecção11, fornecendo aos microrganismos substratos para um crescimento eficaz.

A defesa inata bem-sucedida é crítica para a sobrevivência18, e as espécies hospedeiras co-evoluíram com eficiência com os patógenos para desenvolver uma infinidade de respostas imunológicas. Múltiplos sinais9, incluindo estresse celular e padrões moleculares associados ao perigo, como lipopolissacarídeos (LPS), induzem a formação da GL. Assim, a localização e a dinâmica da GL podem ser potencialmente vantajosas para organizar uma defesa intracelular do hospedeiro. Nesse estudo, investigou-se a possibilidade de que as GLs de mamíferos tenham um papel direto e regulado na imunidade6 inata.

Mostrou-se que as GLs de mamíferos são dotadas de uma capacidade antimicrobiana mediada por proteínas3, que é regulada positivamente durante a sepse19 polimicrobiana e por LPS. A microscopia óptica e eletrônica demonstrou associação específica de GLs e bactérias em macrófagos20 humanos, sugerindo a existência de mecanismos de acoplagem que facilitam o engajamento de proteínas3 antibacterianas da GL com bactérias.

Um perfil de espectrometria de massa comparativo de proteínas3 diferencialmente associadas com GLs em resposta a LPS (LPS-GLs) revelou a profunda remodelação do proteoma da organela. Uma avaliação rigorosa identificou 689 proteínas3 reguladas diferencialmente em LPS-GLs (317 enriquecidas e 372 reduzidas). A análise através do software Ingenuity Pathway Analysis revelou um enriquecimento de componentes relacionados ao sistema imunológico4 inato e redução de proteínas3 residentes na GL relacionadas ao metabolismo21. Análises adicionais sugeriram que as GLs servem como centros imunes inatos, integrando as principais respostas imunes intra e extracelulares.

Entre os cinco membros da família perilipina de proteínas3 de superfície da GL (PLINs), PLIN5 foi a única regulada negativamente em LPS-GLs. A redução de PLIN5 promoveu a desconexão física e funcional de LPS-GLs e mitocôndrias, com redução concomitante do metabolismo21 oxidativo e cetogênese. A reexpressão forçada de PLIN5 aumentou o número de contatos GL-mitocôndria, reduzindo as interações GL-bactérias e comprometendo a capacidade antimicrobiana das células1.

Em contraste, PLIN2 foi o PLIN mais regulado em LPS-GLs. A análise de interação de genes revelou que várias proteínas3 imunes se nuclearam em torno do PLIN2 em resposta ao LPS. LPS-GLs acumularam várias proteínas3 induzíveis por interferon, como viperina, IGTP, IIGP1, TGTP1 e IFI47. Além disso, LPS-GLs também acumularam catelicidina (CAMP), um peptídeo antimicrobiano de amplo espectro com propriedades quimiotáticas. As células1 que superexpressam um CAMP associado à GL foram mais resistentes a diferentes espécies bacterianas, incluindo Escherichia coli, Staphylococcus aureus resistente à meticilina e Listeria monocytogenes.

Esses resultados demonstram que as GLs formam uma defesa intracelular de primeira linha. Elas agem como um interruptor molecular na imunidade6 inata, respondendo a sinais9 de perigo por meio da reprogramação do metabolismo21 celular e da provocação de mecanismos antimicrobianos mediados por proteínas3.

Mecanismos de tráfego e acoplamento de GL com membranas fagocíticas e parasitóforas, aqui observados e descritos para vários patógenos, podem facilitar a entrega de proteínas3 imunes localizadas na superfície da GL. GLs intracelulares podem fornecer às células1 infectadas vários benefícios biológicos, servindo como um local para atrair patógenos, bem como coordenar diferentes sistemas imunológicos que operam simultaneamente contra diferentes classes de patógenos. As GLs também podem sequestrar compostos citotóxicos22 (como peptídeos antimicrobianos), reduzindo os danos a outras organelas celulares.

Tendo em vista a ampla resistência aos antibióticos atuais, este estudo ajuda a decifrar os mecanismos moleculares envolvidos na defesa antimicrobiana que podem ser explorados para o desenvolvimento de novos agentes anti-infecciosos.

Leia sobre "Usos e abusos dos antibióticos", "Agentes infecciosos" e "Infecções5 oportunistas".

 

Fontes:
Science, publicação em 16 de outubro de 2020.
New Scientist, notícia publicada em 15 de outubro de 2020.

 

NEWS.MED.BR, 2020. Gotículas de lipídios de mamíferos são centros imunes inatos que integram o metabolismo celular e a defesa do hospedeiro. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1381593/goticulas-de-lipidios-de-mamiferos-sao-centros-imunes-inatos-que-integram-o-metabolismo-celular-e-a-defesa-do-hospedeiro.htm>. Acesso em: 5 dez. 2020.

Complementos

1 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
2 Gordura: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Os alimentos que fornecem gordura são: manteiga, margarina, óleos, nozes, carnes vermelhas, peixes, frango e alguns derivados do leite. O excesso de calorias é estocado no organismo na forma de gordura, fornecendo uma reserva de energia ao organismo.
3 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
4 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
5 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
6 Imunidade: Capacidade que um indivíduo tem de defender-se perante uma agressão bacteriana, viral ou perante qualquer tecido anormal (tumores, enxertos, etc.).
7 Bactéria: Organismo unicelular, capaz de auto-reproduzir-se. Existem diferentes tipos de bactérias, classificadas segundo suas características de crescimento (aeróbicas ou anaeróbicas, etc.), sua capacidade de absorver corantes especiais (Gram positivas, Gram negativas), segundo sua forma (bacilos, cocos, espiroquetas, etc.). Algumas produzem infecções no ser humano, que podem ser bastante graves.
8 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
9 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
10 Inflamação: Conjunto de processos que se desenvolvem em um tecido em resposta a uma agressão externa. Incluem fenômenos vasculares como vasodilatação, edema, desencadeamento da resposta imunológica, ativação do sistema de coagulação, etc.Quando se produz em um tecido superficial (pele, tecido celular subcutâneo) pode apresentar tumefação, aumento da temperatura local, coloração avermelhada e dor (tétrade de Celso, o cientista que primeiro descreveu as características clínicas da inflamação).
11 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
12 Células Eucarióticas: Células dos organismos superiores, contendo um núcleo verdadeiro delimitado por uma membrana nuclear.
13 Cromatina: Também conhecida como cariotina. É a substância constituinte do cromossomo da célula eucarionte e composta de ADN, ARN e proteínas.
14 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
15 Hepatite: Inflamação do fígado, caracterizada por coloração amarela da pele e mucosas (icterícia), dor na região superior direita do abdome, cansaço generalizado, aumento do tamanho do fígado, etc. Pode ser produzida por múltiplas causas como infecções virais, toxicidade por drogas, doenças imunológicas, etc.
16 Dengue: Infecção viral aguda transmitida para o ser humano através da picada do mosquito Aedes aegypti, freqüente em regiões de clima quente. Caracteriza-se por apresentar febre, cefaléia, dores musculares e articulares e uma erupção cutânea característica. Existe uma variedade de dengue que é potencialmente fatal, chamada dengue hemorrágica.
17 Visão: 1. Ato ou efeito de ver. 2. Percepção do mundo exterior pelos órgãos da vista; sentido da vista. 3. Algo visto, percebido. 4. Imagem ou representação que aparece aos olhos ou ao espírito, causada por delírio, ilusão, sonho; fantasma, visagem. 5. No sentido figurado, concepção ou representação, em espírito, de situações, questões etc.; interpretação, ponto de vista. 6. Percepção de fatos futuros ou distantes, como profecia ou advertência divina.
18 Sobrevivência: 1. Ato ou efeito de sobreviver, de continuar a viver ou a existir. 2. Característica, condição ou virtude daquele ou daquilo que subsiste a um outro. Condição ou qualidade de quem ainda vive após a morte de outra pessoa. 3. Sequência ininterrupta de algo; o que subsiste de (alguma coisa remota no tempo); continuidade, persistência, duração.
19 Sepse: Infecção produzida por um germe capaz de provocar uma resposta inflamatória em todo o organismo. Os sintomas associados a sepse são febre, hipotermia, taquicardia, taquipnéia e elevação na contagem de glóbulos brancos. Pode levar à morte, se não tratada a tempo e corretamente.
20 Macrófagos: É uma célula grande, derivada do monócito do sangue. Ela tem a função de englobar e destruir, por fagocitose, corpos estranhos e volumosos.
21 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
22 Citotóxicos: Diz-se das substâncias que são tóxicas às células ou que impedem o crescimento de um tecido celular.
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