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Por que a barreira hematoencefálica é realmente um filtro e o que isso significa para o cérebro em envelhecimento

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A interface vascular1 do cérebro2, conhecida como barreira hematoencefálica (BHE), é conhecida por manter a função cerebral em parte por meio de sua baixa permeabilidade3 transcelular. Ainda assim, estudos recentes demonstraram que o envelhecimento cerebral é sensível às proteínas4 circulatórias. Assim, não está claro se a permeabilidade3 para traçadores exógenos injetados individualmente – como é padrão em estudos da BHE – representa totalmente o transporte de sangue5 para o cérebro2.

O que os cientistas há muito chamam de "barreira hematoencefálica" parece ser mais um "filtro hematoencefálico" – e, como a maioria dos filtros, este parece ficar tanto um pouco entupido quanto ter um pouco de vazamento com o avançar da idade.

Considerando os 400 quilômetros de minúsculos vasos sanguíneos6 que percorrem seu cérebro2, você pensaria que seria muito fácil para células7 e moléculas que circulam na corrente sanguínea deslizarem para o órgão. Mas não. Como os cientistas biomédicos vêm nos dizendo há mais de um século, o cérebro2 humano está efetivamente isolado de substâncias que viajam através dos vasos sanguíneos6 que o permeiam, devido a um conjunto de características anatômicas – células7 dos vasos sanguíneos6 fortemente costuradas, suportes em forma de bolhas de projeções de células7 cerebrais membranosas comprimidas contra os vasos, e assim por diante – que são coletivamente chamados de barreira hematoencefálica.

E isso é muito bom. Há muitas coisas circulando em seu sangue5 que você não quer que entrem em seu cérebro2: células7 imunológicas raivosas se engajando em uma reação inflamatória a uma infecção8, por exemplo – ou, por falar nisso, os próprios patógenos infectantes. Sem mencionar todos os tipos de biomoléculas benignas, cuja entrada arbitrária no cérebro2 poderia perturbar seu funcionamento delicado.

Acontece, porém, que a barreira hematoencefálica pode ser muito mais permeável – embora seletivamente – do que se pensava anteriormente. Isso poderia ajudar a explicar por que, como o neurocientista de Stanford Tony Wyss-Coray, PhD, e seus colegas descobriram há vários anos, o sangue5 jovem pode rejuvenescer cérebros velhos (e sangue5 velho pode envelhecer cérebros jovens).

Agora em um novo estudo, também de Wyss-Coray e publicado na revista Nature, os pesquisadores rotularam centenas de proteínas4 que constituem o proteoma do plasma sanguíneo9 de camundongo e, após sua administração sistêmica, estudaram a BHE com seu ligante fisiológico10. Os achados mostraram que o transporte fisiológico10 do sangue5 para o cérebro2 é prejudicado com a idade por uma mudança na transcitose.

Leia sobre "Envelhecimento cerebral normal ou patológico", "Neurociência" e "Encefalopatia11".

Ganhando entrada no cérebro2

O estudo mostrou que centenas de proteínas4 que ocorrem naturalmente no sangue5 de camundongos jovens saudáveis ​​rotineiramente ganham entrada no cérebro2 dos camundongos – desde que as proteínas4 apresentem as credenciais adequadas.

Pesquisas anteriores mostraram quase nenhuma permeabilidade3. Mas esses estudos rastrearam a passagem para o cérebro2 de proteínas4 injetadas que estão naturalmente ausentes ou são raras no sangue5; a equipe de Wyss-Coray usou uma abordagem diferente.

Eles adicionaram marcadores fluorescentes a todas as centenas de proteínas4 diferentes que ocorrem naturalmente no plasma12 do camundongo (a porção líquida do sangue5 sem células7), injetaram-nas de volta nos camundongos e então procuraram as proteínas4 nos cérebros dos camundongos. Em ratos jovens, cerca de 2-3% das proteínas4 marcadas acabaram no cérebro2.

A entrada das proteínas4, determinaram Wyss-Coray e seus colegas, foi possibilitada por receptores especializados encontrados nas células7 que revestem os vasos sanguíneos6 cerebrais. Cada proteína no sangue5 deve se encaixar em um receptor correspondente, como uma chave encaixada em uma fechadura, antes de ganhar acesso ao cérebro2. Quando a "chave" certa (a molécula de proteína com formato adequado) é inserida, o receptor a guia para fora dos vasos e para o cérebro2.

Também algumas moléculas de proteína transmitidas pelo sangue5 conseguiram contornar os receptores; bolhas microscópicas cheias de quaisquer proteínas4 que estivessem na vizinhança brotaram dos vasos sanguíneos6 e se difundiram no cérebro2.

Implicações para o envelhecimento do cérebro2

Em camundongos jovens, essa passagem aleatória ineficiente normalmente ocorria apenas em níveis baixos; no entanto, os investigadores descobriram que isso acontecia com mais frequência com ratos mais velhos.

Correspondentemente, a forma muito mais seletiva de captação fisiológica13 dirigida por receptor pelo cérebro2 diminuiu com a idade dos camundongos; e os cientistas encontraram evidências de que a produção de receptores nas células7 especializadas que revestem os vasos sanguíneos6 cerebrais diminui à medida que os ratos envelhecem.

O estudo descobriu que as proteínas4 plasmáticas permeiam prontamente o parênquima14 cerebral saudável, com transporte mantido por programas de transcrição específicos da BHE. Ao contrário do anticorpo15 IgG, a captação da proteína plasmática diminui no cérebro2 idoso, impulsionada por uma mudança relacionada à idade no transporte de receptor específico de ligante mediado para transcitose caveolar não específica.

Essa mudança relacionada à idade ocorre juntamente com uma perda específica de cobertura de pericitos16. A inibição farmacológica da fosfatase ALPL regulada positivamente pela idade, um regulador negativo previsto do transporte, aumenta a captação pelo cérebro2 de transferrina terapeuticamente relevante, anticorpo15 do receptor de transferrina e plasma12.

Essa mudança associada à idade, anteriormente não reconhecida, em como as proteínas4 são transportadas para o cérebro2, pode ter consequências. Por exemplo, pode resultar em mudanças nos níveis cerebrais de várias proteínas4 circulantes que afetam o humor e o comportamento – e isso pode ser uma janela para a causa do declínio cognitivo17 relacionado à idade.

Saber como várias proteínas4 entram ou não no cérebro2 pode ajudar os desenvolvedores de medicamentos a encontrar melhores maneiras de levar substâncias terapêuticas a esse órgão, o alvo óbvio de muitos medicamentos destinados a restaurar a saúde18 cognitiva19. Na verdade, um dos motivos pelos quais o tratamento de distúrbios cerebrais é tão complicado é que pode ser difícil encontrar medicamentos que possam cruzar essa barreira.

As empresas farmacêuticas estão desenvolvendo estratégias para transportar drogas para o cérebro2 por meio de "bons ajustes" com receptores seletivos dos vasos sanguíneos6 cerebrais. Se esses receptores se tornarem menos abundantes com a idade, é importante que os desenvolvedores de medicamentos saibam disso.

Esses achados, portanto, revelam a extensão da transcitose de proteínas4 fisiológicas20 para o cérebro2 saudável, um mecanismo de disfunção da BHE generalizada com a idade e uma estratégia aprimorada para a liberação de drogas.

Veja também sobre "Distúrbio neurocognitivo", "Doenças degenerativas21", "Envelhecimento saudável" e "Quando a perda de memória não é normal".

 

Fontes:
Nature, publicação em 01 de julho de 2020.
Stanford Medicine, notícia publicada em 23 de julho de 2020.

 

NEWS.MED.BR, 2020. Por que a barreira hematoencefálica é realmente um filtro e o que isso significa para o cérebro em envelhecimento. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1379903/por-que-a-barreira-hematoencefalica-e-realmente-um-filtro-e-o-que-isso-significa-para-o-cerebro-em-envelhecimento.htm>. Acesso em: 25 out. 2020.

Complementos

1 Vascular: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.
2 Cérebro: Derivado do TELENCÉFALO, o cérebro é composto dos hemisférios direito e esquerdo. Cada hemisfério contém um córtex cerebral exterior e gânglios basais subcorticais. O cérebro inclui todas as partes dentro do crânio exceto MEDULA OBLONGA, PONTE e CEREBELO. As funções cerebrais incluem as atividades sensório-motora, emocional e intelectual.
3 Permeabilidade: Qualidade dos corpos que deixam passar através de seus poros outros corpos (fluidos, líquidos, gases, etc.).
4 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
5 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
6 Vasos Sanguíneos: Qualquer vaso tubular que transporta o sangue (artérias, arteríolas, capilares, vênulas e veias).
7 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
8 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
9 Plasma Sanguíneo: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
10 Fisiológico: Relativo à fisiologia. A fisiologia é estudo das funções e do funcionamento normal dos seres vivos, especialmente dos processos físico-químicos que ocorrem nas células, tecidos, órgãos e sistemas dos seres vivos sadios.
11 Encefalopatia: Qualquer patologia do encéfalo. O encéfalo é um conjunto que engloba o tronco cerebral, o cerebelo e o cérebro.
12 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
13 Fisiológica: Relativo à fisiologia. A fisiologia é estudo das funções e do funcionamento normal dos seres vivos, especialmente dos processos físico-químicos que ocorrem nas células, tecidos, órgãos e sistemas dos seres vivos sadios.
14 Parênquima: 1. Célula específica de uma glândula ou de um órgão, contida no tecido conjuntivo. 2. Na anatomia botânica, é o tecido vegetal fundamental, que constitui a maior parte da massa dos vegetais, formado por células poliédricas, quase isodiamétricas e com paredes não lignificadas, a partir das quais os outros tecidos se desenvolvem. 3. Na anatomia zoológica, é a substância celular mole que preenche o espaço entre os órgãos.
15 Anticorpo: Proteína circulante liberada pelos linfócitos em reação à presença no organismo de uma substância estranha (antígeno).
16 Pericitos: Células delgadas únicas com vários processos estendendo-se ao longo do eixo do vaso capilar e circundando a parede vascular, também denominadas células murais. Os pericitos estão imersos na MEMBRANA BASAL e compartilhados com as CÉLULAS ENDOTELIAIS do vaso. Os pericitos são importantes na manutenção da integridade do vaso, angiogênese e na remodelagem vascular.
17 Cognitivo: 1. Relativo ao conhecimento, à cognição. 2. Relativo ao processo mental de percepção, memória, juízo e/ou raciocínio. 3. Diz-se de estados e processos relativos à identificação de um saber dedutível e à resolução de tarefas e problemas determinados. 4. Diz-se dos princípios classificatórios derivados de constatações, percepções e/ou ações que norteiam a passagem das representações simbólicas à experiência, e também da organização hierárquica e da utilização no pensamento e linguagem daqueles mesmos princípios.
18 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
19 Cognitiva: 1. Relativa ao conhecimento, à cognição. 2. Relativa ao processo mental de percepção, memória, juízo e/ou raciocínio. 3. Diz-se de estados e processos relativos à identificação de um saber dedutível e à resolução de tarefas e problemas determinados. 4. Diz-se dos princípios classificatórios derivados de constatações, percepções e/ou ações que norteiam a passagem das representações simbólicas à experiência, e também da organização hierárquica e da utilização no pensamento e linguagem daqueles mesmos princípios.
20 Fisiológicas: Relativo à fisiologia. A fisiologia é estudo das funções e do funcionamento normal dos seres vivos, especialmente dos processos físico-químicos que ocorrem nas células, tecidos, órgãos e sistemas dos seres vivos sadios.
21 Degenerativas: Relativas a ou que provocam degeneração.
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