Análise Pan-Câncer de genomas completos: uma coleção de pesquisas sobre sequenciamento de genomas completos e análise integrativa do câncer

O câncer¹ é uma doença do genoma, causada pela aquisição por uma célula² de mutações somáticas nos principais genes do câncer¹. Essas mutações alteram as vias envolvidas na regulação do crescimento celular e as interações com o ambiente tecidual.

Até recentemente, as pesquisas sobre o genoma do câncer¹ eram focadas em genes codificadores de proteínas³, que juntos representam apenas 1% do genoma. Porém, o advento do sequenciamento paralelo massivamente permitiu a documentação sistemática dessa variação na escala de todo o genoma.

Em estudo publicado pela revista Nature, foi relatada a análise integrativa de 2.658 genomas completos de câncer¹ e seus tecidos normais correspondentes em 38 tipos de tumores do consórcio Pan-Cancer¹ Analysis of Whole Genomes (PCAWG), do International Cancer¹ Genome Consortium (ICGC) e do The Cancer¹ Genome Atlas⁴ (TCGA).

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Foi descrita a geração do recurso PCAWG, facilitada pelo compartilhamento de dados internacionais usando a computação em nuvem. Em média, os genomas do câncer¹ continham 4-5 mutações impulsionadoras ao combinar elementos genômicos codificadores e não codificadores; no entanto, em cerca de 5% dos casos, nenhuma mutação⁵ impulsionadora foi identificada, sugerindo que a descoberta dos impulsionadores de câncer¹ ainda não está completa.

A cromotripsia, na qual muitas variantes estruturais agrupadas surgem em um único evento catastrófico, é frequentemente um evento inicial na evolução do tumor⁶; no melanoma⁷ acral, por exemplo, esses eventos precedem a maioria das mutações pontuais somáticas e afetam vários genes associados ao câncer¹ simultaneamente.

Os cânceres com manutenção anormal dos telômeros geralmente se originam em tecidos com baixa atividade replicativa e mostram vários mecanismos para impedir o atrito dos telômeros a níveis críticos. As variantes comuns e raras da linha germinativa afetam os padrões de mutação⁵ somática, incluindo mutações pontuais, variantes estruturais e retrotransposição somática.

Uma coleção de artigos do PCAWG Consortium descreve mutações não codificadoras que impulsionam o câncer¹, além daquelas do promotor TERT; identifica novas assinaturas de processos mutacionais que causam substituições de bases, pequenas inserções e deleções e variação estrutural; analisa horários e padrões de evolução do tumor⁶; descreve as diversas consequências transcricionais da mutação⁵ somática no splicing⁸, nos níveis de expressão, nos genes de fusão e na atividade do promotor; e avalia uma variedade de características mais especializadas dos genomas do câncer¹.

Na página do projeto, é listada essa coleção de artigos, organizados de acordo com o tipo de análise que cada estudo realizou. Abaixo são descritos esses diferentes tipos de análises que foram realizados.

Para ver a lista de todos os estudos, acesse a página do projeto aqui.

Variação estrutural

Uma das vantagens do sequenciamento de genomas completos é a capacidade de ir além da caracterização de mutações pontuais. A análise de variações estruturais, incluindo inserções, deleções, rearranjos e sequências de transposons, fornece uma imagem muito mais rica e precisa dos tipos de lesões⁹ genômicas em um tumor⁶. O site lista alguns artigos que analisam causas e padrões de variação estrutural no conjunto de dados do PCAWG e lançam luz sobre sua contribuição para a tumorigênese, destacando sua potencial relevância clínica.

Evolução tumoral

As células¹⁰ cancerígenas estão sujeitas a forças seletivas moldadas pelas taxas de mutação⁵ e pelo microambiente, entre outros fatores. Os pesquisadores do PCAWG usam as informações obtidas no sequenciamento de todo o genoma para delinear com mais precisão os parâmetros que influenciam a evolução do tumor⁶ e como ele molda o genoma do câncer¹. Observar o câncer¹ através de uma lente evolutiva pode fornecer pistas sobre metástases¹¹, resposta e resistência à terapia.

Assinaturas mutacionais

Assinaturas mutacionais são mudanças particulares em contextos nucleotídicos específicos que refletem as ações coletivas de forças mutagênicas endógenas ou exógenas em combinação com processos de reparo molecular. Através da análise de sequências genômicas completas, pode surgir uma imagem mais clara dos padrões de assinatura de mutações em todo o genoma, fornecendo novas pistas sobre a etiologia¹² da carcinogênese.

Impulsionadores do câncer¹

Um objetivo da genômica do câncer¹ é analisar como as alterações impulsionam o desenvolvimento do câncer¹. Quase todas as mutações identificadas foram encontradas nos genes. O sequenciamento de tumores em todo o genoma permite a descoberta de mutações impulsionadoras recorrentes em regiões não codificantes, representando um caminho pouco explorado para entender o desenvolvimento e o tratamento do câncer¹.

Regulação gênica

A perturbação de programas normais de expressão gênica pode levar ao câncer¹, mas devido à complexidade da regulação gênica, isso pode ser um desafio para analisar. As informações do sequenciamento de genoma completo combinadas com os dados do transcriptoma permitem uma imagem mais completa da relação entre alterações do genoma e transcrição desregulada no câncer¹.

Ferramentas

Os investigadores do PCAWG desenvolveram novos métodos e recursos para análise de dados de alto rendimento, para permitir a mineração de conjuntos de dados dos genomas completos do câncer¹. Utilizando novas abordagens, como a computação em nuvem ou o “aprendizado profundo” (deep learning), um conjunto de ferramentas é disponibilizado à comunidade para exploração adicional de dados sobre o câncer¹.