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Análise Pan-Câncer de genomas completos: uma coleção de pesquisas sobre sequenciamento de genomas completos e análise integrativa do câncer

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O câncer1 é uma doença do genoma, causada pela aquisição por uma célula2 de mutações somáticas nos principais genes do câncer1. Essas mutações alteram as vias envolvidas na regulação do crescimento celular e as interações com o ambiente tecidual.

Até recentemente, as pesquisas sobre o genoma do câncer1 eram focadas em genes codificadores de proteínas3, que juntos representam apenas 1% do genoma. Porém, o advento do sequenciamento paralelo massivamente permitiu a documentação sistemática dessa variação na escala de todo o genoma.

Em estudo publicado pela revista Nature, foi relatada a análise integrativa de 2.658 genomas completos de câncer1 e seus tecidos normais correspondentes em 38 tipos de tumores do consórcio Pan-Cancer1 Analysis of Whole Genomes (PCAWG), do International Cancer1 Genome Consortium (ICGC) e do The Cancer1 Genome Atlas4 (TCGA).

Saiba mais sobre "Mutações genéticas" e "Câncer1 - informações importantes".

Foi descrita a geração do recurso PCAWG, facilitada pelo compartilhamento de dados internacionais usando a computação em nuvem. Em média, os genomas do câncer1 continham 4-5 mutações impulsionadoras ao combinar elementos genômicos codificadores e não codificadores; no entanto, em cerca de 5% dos casos, nenhuma mutação5 impulsionadora foi identificada, sugerindo que a descoberta dos impulsionadores de câncer1 ainda não está completa.

A cromotripsia, na qual muitas variantes estruturais agrupadas surgem em um único evento catastrófico, é frequentemente um evento inicial na evolução do tumor6; no melanoma7 acral, por exemplo, esses eventos precedem a maioria das mutações pontuais somáticas e afetam vários genes associados ao câncer1 simultaneamente.

Os cânceres com manutenção anormal dos telômeros geralmente se originam em tecidos com baixa atividade replicativa e mostram vários mecanismos para impedir o atrito dos telômeros a níveis críticos. As variantes comuns e raras da linha germinativa afetam os padrões de mutação5 somática, incluindo mutações pontuais, variantes estruturais e retrotransposição somática.

Uma coleção de artigos do PCAWG Consortium descreve mutações não codificadoras que impulsionam o câncer1, além daquelas do promotor TERT; identifica novas assinaturas de processos mutacionais que causam substituições de bases, pequenas inserções e deleções e variação estrutural; analisa horários e padrões de evolução do tumor6; descreve as diversas consequências transcricionais da mutação5 somática no splicing8, nos níveis de expressão, nos genes de fusão e na atividade do promotor; e avalia uma variedade de características mais especializadas dos genomas do câncer1.

Na página do projeto, é listada essa coleção de artigos, organizados de acordo com o tipo de análise que cada estudo realizou. Abaixo são descritos esses diferentes tipos de análises que foram realizados.

Para ver a lista de todos os estudos, acesse a página do projeto aqui.

Variação estrutural

Uma das vantagens do sequenciamento de genomas completos é a capacidade de ir além da caracterização de mutações pontuais. A análise de variações estruturais, incluindo inserções, deleções, rearranjos e sequências de transposons, fornece uma imagem muito mais rica e precisa dos tipos de lesões9 genômicas em um tumor6. O site lista alguns artigos que analisam causas e padrões de variação estrutural no conjunto de dados do PCAWG e lançam luz sobre sua contribuição para a tumorigênese, destacando sua potencial relevância clínica.

Evolução tumoral

As células10 cancerígenas estão sujeitas a forças seletivas moldadas pelas taxas de mutação5 e pelo microambiente, entre outros fatores. Os pesquisadores do PCAWG usam as informações obtidas no sequenciamento de todo o genoma para delinear com mais precisão os parâmetros que influenciam a evolução do tumor6 e como ele molda o genoma do câncer1. Observar o câncer1 através de uma lente evolutiva pode fornecer pistas sobre metástases11, resposta e resistência à terapia.

Assinaturas mutacionais

Assinaturas mutacionais são mudanças particulares em contextos nucleotídicos específicos que refletem as ações coletivas de forças mutagênicas endógenas ou exógenas em combinação com processos de reparo molecular. Através da análise de sequências genômicas completas, pode surgir uma imagem mais clara dos padrões de assinatura de mutações em todo o genoma, fornecendo novas pistas sobre a etiologia12 da carcinogênese.

Impulsionadores do câncer1

Um objetivo da genômica do câncer1 é analisar como as alterações impulsionam o desenvolvimento do câncer1. Quase todas as mutações identificadas foram encontradas nos genes. O sequenciamento de tumores em todo o genoma permite a descoberta de mutações impulsionadoras recorrentes em regiões não codificantes, representando um caminho pouco explorado para entender o desenvolvimento e o tratamento do câncer1.

Regulação gênica

A perturbação de programas normais de expressão gênica pode levar ao câncer1, mas devido à complexidade da regulação gênica, isso pode ser um desafio para analisar. As informações do sequenciamento de genoma completo combinadas com os dados do transcriptoma permitem uma imagem mais completa da relação entre alterações do genoma e transcrição desregulada no câncer1.

Ferramentas

Os investigadores do PCAWG desenvolveram novos métodos e recursos para análise de dados de alto rendimento, para permitir a mineração de conjuntos de dados dos genomas completos do câncer1. Utilizando novas abordagens, como a computação em nuvem ou o “aprendizado profundo” (deep learning), um conjunto de ferramentas é disponibilizado à comunidade para exploração adicional de dados sobre o câncer1.

Leia sobre "Distinção entre tumores benignos e malignos" e "Prevenção do câncer1".

 

Fonte: Nature, publicação em 05 de fevereiro de 2020.

 

NEWS.MED.BR, 2020. Análise Pan-Câncer de genomas completos: uma coleção de pesquisas sobre sequenciamento de genomas completos e análise integrativa do câncer. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1359888/analise-pan-cancer-de-genomas-completos-uma-colecao-de-pesquisas-sobre-sequenciamento-de-genomas-completos-e-analise-integrativa-do-cancer.htm>. Acesso em: 30 mar. 2020.

Complementos

1 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
2 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
3 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
4 Atlas:
5 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
6 Tumor: Termo que literalmente significa massa ou formação de tecido. É utilizado em geral para referir-se a uma formação neoplásica.
7 Melanoma: Neoplasia maligna que deriva dos melanócitos (as células responsáveis pela produção do principal pigmento cutâneo). Mais freqüente em pessoas de pele clara e exposta ao sol.Podem derivar de manchas prévias que mudam de cor ou sangram por traumatismos mínimos, ou instalar-se em pele previamente sã.
8 Splicing: O “splicing“ só ocorre em células eucarióticas e consiste na remoção de fragmentos de um RNA recém-sintetizado, chamado de pré-RNA. Isso se passa no núcleo da célula (embora já haja indícios que possa se dar no citoplasma de neurônios). Esses pedaços removidos são chamados de íntrons. Os pedaços que persistem no RNA maduro são conhecidos como éxons.
9 Lesões: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
10 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
11 Metástases: Formação de tecido tumoral, localizada em um lugar distante do sítio de origem. Por exemplo, pode se formar uma metástase no cérebro originário de um câncer no pulmão. Sua gravidade depende da localização e da resposta ao tratamento instaurado.
12 Etiologia: 1. Ramo do conhecimento cujo objeto é a pesquisa e a determinação das causas e origens de um determinado fenômeno. 2. Estudo das causas das doenças.
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