Tipo e sequência de nutrientes consumidos impacta na tolerância à glicose, com implicações terapêuticas para o diabetes

Intervenções farmacológicas e dietéticas direcionadas à glicemia pós-prandial¹ provaram ser eficazes na redução do risco de diabetes tipo 2² e suas complicações cardiovasculares. Além da composição e do tamanho da refeição, o momento do consumo de macronutrientes³ durante uma refeição foi recentemente reconhecido como um regulador chave da glicemia pós-prandial¹.

Evidências emergentes sugerem que o consumo de macronutrientes³ não-carboidratos (ou seja, “pré-cargas” de proteína e gordura⁴) antes das refeições pode reduzir significativamente a glicemia pós-prandial¹, retardando o esvaziamento gástrico, melhorando a liberação de insulina⁵ estimulada pela glicose⁶ e diminuindo a depuração de insulina⁵.

A mesma melhoria na tolerância à glicose⁶ é alcançada através do momento ideal de ingestão de carboidratos durante uma refeição (ou seja, padrões de carboidratos por último na refeição), o que minimiza o risco de ganho de peso corporal quando comparado com pré-cargas do nutriente.

A magnitude do efeito redutor da glicose⁶ das estratégias nutricionais baseadas na pré-carga é maior no diabetes tipo 2² do que nos indivíduos saudáveis, sendo comparável e aditiva aos atuais medicamentos redutores da glicose⁶, e parece sustentada ao longo do tempo.

Esta abordagem dietética também mostrou resultados promissores em condições patológicas caracterizadas por hiperglicemia⁷ pós-prandial, nas quais as opções farmacológicas disponíveis são limitadas ou não têm boa relação custo-benefício, como diabetes tipo 1⁸, diabetes gestacional⁹ e tolerância diminuída à glicose⁶.

Portanto, estratégias nutricionais baseadas na pré-carga, isoladamente ou em combinação com tratamentos farmacológicos, podem oferecer uma ferramenta simples, eficaz, segura e barata para a prevenção e tratamento da hiperglicemia⁷ pós-prandial.

Nesta revisão, publicada na revista Frontiers in Endocrinology, examinou-se esses novos insights fisiológicos e suas implicações terapêuticas para pacientes¹⁰ com diabetes mellitus¹¹ e tolerância alterada à glicose⁶.

Saiba mais sobre "Macronutrientes³ - quais são eles", "Glicemia pós-prandial¹" e "O que é uma alimentação saudável".

Impacto das pré-cargas de macronutrientes³ na glicemia pós-prandial¹

Diabetes tipo 2²

Em indivíduos com diabetes tipo 2² (DM2), o consumo de proteínas¹² e gorduras antes das refeições – isoladamente ou em combinação – provou ser eficaz na diminuição ou mesmo normalização da hiperglicemia⁷ pós-prandial.

Em 2006, pesquisadores demonstraram que 30 ml de azeite ingeridos 30 minutos antes de uma refeição com carboidratos foram capazes de reduzir e retardar a excursão pós-prandial da glicose⁶ em 6 indivíduos com DM2 com dieta controlada. Em 2009, o mesmo grupo observou que uma pré-carga de proteína de soro¹³ de leite de 55 g levou a uma redução ainda maior na hiperglicemia⁷ pós-prandial em 8 indivíduos com DM2 com dieta controlada.

Posteriormente, a ingestão de alimentos ricos em proteínas¹² ou gorduras antes dos carboidratos tem sido consistentemente associada à redução das excursões glicêmicas pós-carga em pacientes com DM2 quando comparada com um padrão de carboidratos primeiro na refeição.

Em média, foi observada uma redução de aproximadamente 40% no pico de glicose⁶ e uma redução de aproximadamente 50-70% na excursão da glicose⁶ quando proteínas¹² e vegetais foram consumidos antes dos carboidratos, em vez de misturados ou consumidos após os carboidratos.

Em outros estudos, uma pequena pré-carga mista de proteína e gordura⁴ (50 g de queijo parmesão e 50 g de ovo¹⁴) foi associada a uma redução de 30-50% no pico de glicose⁶ e na excursão geral durante um teste oral de tolerância à glicose⁶ (TOTG¹⁵) em pacientes com DM2 bem controlado.

Da mesma forma, pesquisadores mostraram uma redução de aproximadamente 30% nos níveis de glicose⁶ pós-carga quando 50 g de proteína de soro¹³ de leite foram consumidos antes de uma refeição com alto índice glicêmico.

É digno de nota que o efeito das pré-cargas de macronutrientes³ na hiperglicemia⁷ pós-prandial no DM2 parece comparável ou até maior do que o da terapia farmacológica atual. Na verdade, um estudo demonstrou que o efeito de redução da glicose⁶ de uma pré-carga de 25 g de proteína de soro¹³ de leite é semelhante ao de um inibidor da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) (50 mg de vildagliptina).

Curiosamente, a combinação da pré-carga proteica com vildagliptina foi mais eficaz na redução da glicemia pós-prandial¹ em comparação com qualquer tratamento isolado, sugerindo assim um efeito aditivo.

Mais estudos são necessários para examinar a interação entre pré-cargas de nutrientes e agentes hipoglicemiantes orais¹⁶. Na verdade, a pré-carga com gordura saturada¹⁷ pode levar a uma deterioração no efeito redutor da glicose⁶ dos inibidores da DDP-4 ao longo do tempo.

Indivíduos pré-diabéticos

Em indivíduos com anomalia da tolerância à glicose⁶ (ATG), uma pré-carga mista de nutrientes ingerida 30 minutos antes de um TOTG¹⁵ foi capaz de diminuir as concentrações de glicose⁶ pós-carga em 37% quando comparada com uma pré-carga de água.

Concordando com esse achado, pesquisadores observaram uma redução semelhante (-39%) na glicemia pós-prandial¹ em indivíduos com ATG que consumiram proteínas¹² e vegetais antes dos carboidratos, em comparação com os mesmos alimentos consumidos na ordem inversa (isto é, carboidratos antes das proteínas¹² e vegetais).

Em 20 indivíduos com ATG e/ou glicose⁶ isolada de 1 hora ≥160 mg/dl¹⁸, uma pequena pré-carga de amêndoa (14 g) reduziu a glicemia pós-prandial¹ em 15%. Curiosamente, o efeito foi maior em indivíduos com concentrações mais elevadas de glicose⁶ em 2 horas, sugerindo uma correlação inversa entre o grau individual de tolerância à glicose⁶ e a magnitude do efeito de redução da glicose⁶ alcançável com pré-cargas de nutrientes.

Indivíduos saudáveis

Foi demonstrado que as pré-cargas de nutrientes reduzem as concentrações de glicose⁶ pós-prandial, mesmo em indivíduos com tolerância normal à glicose⁶ (TNG). O consumo pré-refeição de aminoácidos únicos, proteína de soro¹³ de leite, uma barra enriquecida com proteínas¹², laticínios ou leite de soja ou margarina antes de uma refeição rica em carboidratos diminuiu a glicemia pós-prandial¹ de maneira dependente da dose em indivíduos com TNG.

Consistentemente, uma pré-carga mista de proteína e gordura⁴ reduziu as excursões de glicose⁶ plasmática após um TOTG¹⁵ em 32% em adultos jovens saudáveis. Além disso, a ingestão de carne, peixe ou vegetais antes do arroz foi capaz de diminuir o pico de glicose⁶ pós-prandial em cerca de 50% e atrasá-lo em 30-60 minutos quando comparado com a ingestão do mesmo alimento na ordem inversa (isto é, arroz primeiro).

Diabetes tipo 1⁸

Apesar das recentes melhorias na terapia com insulina⁵, um controle rigoroso da hiperglicemia⁷ pós-prandial continua difícil de alcançar no diabetes tipo 1⁸ e está frequentemente associado a um risco aumentado de hipoglicemia¹⁹ induzida por insulina⁵.

Nesse cenário, um estudo demonstrou que proteínas¹² e gorduras consumidas 15 minutos antes dos carboidratos reduziram em aproximadamente 10% os níveis médios de glicose⁶ em 20 crianças e adolescentes diabéticos tipo 1. Notavelmente, a pré-carga de nutrientes não foi associada a um risco aumentado de episódios hipoglicêmicos.

Diabetes gestacional⁹

A intolerância à glicose⁶ na gravidez²⁰ aumenta o risco de complicações durante o parto e a incidência²¹ de doenças metabólicas mais tarde na vida. Em mulheres com diabetes gestacional⁹, um tratamento com pré-cargas com baixo teor de carboidratos resultou em uma redução significativa na glicose⁶ plasmática em jejum e pós-prandial quando comparado com uma estratégia dietética que implementa pré-cargas com alto teor de carboidratos.

Embora as pré-cargas com baixo teor de carboidratos sejam promissoras, são necessários mais estudos para determinar a eficácia e a superioridade desta abordagem.

Leia sobre "Intolerância à glicose⁶", "Resistência à insulina²²" e "Diabetes Mellitus¹¹".

Mecanismos fisiológicos

Esvaziamento gástrico

O efeito dos nutrientes não-carboidratos na tolerância à glicose⁶ depende em grande parte da sua capacidade de retardar o esvaziamento gástrico. O esvaziamento gástrico modula a taxa de entrega e absorção oral de glicose⁶ no intestino delgado²³ e pode ser responsável por cerca de um terço da variação na excursão inicial da glicose⁶ durante um TOTG¹⁵.

A gordura⁴ é o macronutriente mais potente para retardar o esvaziamento gástrico. Em 1989, pesquisadores mostraram que o efeito da gordura⁴ no esvaziamento gástrico é maior quando a gordura⁴ é consumida antes dos carboidratos, em vez de misturada com eles, sugerindo que este efeito depende da digestão²⁴ da gordura⁴ em ácidos graxos.

Em 2009, uma pré-carga proteica também foi considerada eficaz em retardar o esvaziamento gástrico, conforme confirmado posteriormente por outros grupos. O efeito das pré-cargas de proteína no esvaziamento gástrico parece ser menor em comparação com a gordura⁴ e substancialmente inalterado após um consumo de 4 semanas.

Gordura⁴ e proteína podem apresentar um efeito aditivo no esvaziamento gástrico. Na verdade, uma pré-carga mista de proteína e gordura⁴ pode reduzir significativamente a absorção oral de glicose⁶ em diferentes classes de tolerância à glicose⁶ (de -16% na TNG a -42% no DM2). Consistentemente, pesquisadores observaram que tanto a carne quanto o peixe consumidos antes do arroz são capazes de retardar o esvaziamento gástrico, principalmente no DM2.

Secreção de insulina⁵ e função das células²⁵ β

O efeito das pré-cargas de nutrientes na glicemia pós-prandial¹ depende em grande parte da sua ação insulinotrópica. Entre os macronutrientes³ não-carboidratos, a proteína é o mais eficaz no aumento da secreção de insulina⁵ estimulada pela glicose⁶. Pesquisadores mostraram que uma pré-carga de proteína de soro¹³ de leite de 55 g aumenta a liberação de insulina⁵ estimulada por glicose⁶ em 2 a 3 vezes no DM2, e esses resultados foram confirmados em indivíduos não diabéticos e com DM2.

O efeito insulinotrópico da proteína é dependente da dose e provavelmente mediado por interações diretas e mediadas por incretinas de proteínas¹² e aminoácidos com células²⁵ β.

Embora a gordura⁴ possa aumentar a secreção de insulina⁵ estimulada pela glicose⁶ através de mecanismos diretos e dependentes do receptor, não está claro se a pré-carga apenas com gordura⁴ pode afetar a secreção de insulina⁵. Na verdade, a redução acentuada nas respostas de glicose⁶ devido ao atraso no esvaziamento gástrico após o consumo de gordura⁴ geralmente leva a níveis absolutos de insulina⁵ mais baixos – em vez de mais altos – na fase pós-prandial inicial.

No entanto, o pico de insulina⁵ após uma pré-carga de gordura⁴ parece apenas atrasado, mas não reduzido, mesmo no contexto de níveis mais baixos de glicose⁶. Esta observação sugere um efeito positivo – embora pequeno – das pré-cargas de gordura⁴ na função das células²⁵ β.

O efeito da proteína e da gordura⁴ na secreção de insulina⁵ pode ser reforçado por uma interação sinérgica entre as duas classes de nutrientes. Um estudo mostrou que uma pré-carga mista de proteína e gordura⁴ aumentou os níveis plasmáticos de insulina⁵ durante a primeira hora de um TOTG¹⁵ em todo o espectro de tolerância à glicose⁶, apesar das concentrações mais baixas de glicose⁶. A pré-carga mista aumentou a responsividade das células²⁵ β à glicose⁶ plasmática (sensibilidade à glicose⁶ das células²⁵ β) em 20% em indivíduos com TNG e pré-diabéticos, e quase dobrou em indivíduos com DM2.

O maior aumento da secreção de insulina⁵ induzida por glicose⁶ no DM2 pode ser explicado por um maior gradiente de aminoácidos plasmáticos após a digestão²⁴ e absorção de proteínas¹² nesses indivíduos em comparação com indivíduos saudáveis.

Alguns estudos com pré-cargas mistas relataram resultados diferentes, provavelmente devido a uma estimativa menos rigorosa da função das células²⁵ β (ou seja, os níveis de insulina⁵ e peptídeo C²⁶ não foram ajustados para concentrações de glicose⁶) ou a uma inibição mais forte do esvaziamento gástrico por diferentes pré-cargas testadas, o que minimizaria seu impacto na secreção de insulina⁵ estimulada pela glicose⁶.

Depuração de insulina⁵ e sensibilidade à insulina⁵

Além de uma estimulação direta da liberação de insulina⁵ pelas células²⁵ β pancreáticas, as pré-cargas de macronutrientes³ podem aumentar a biodisponibilidade da insulina⁵, reduzindo a degradação da insulina⁵ (“depuração de insulina”), que ocorre principalmente no fígado²⁷.

De fato, relatou-se uma redução média de aproximadamente 10% na depuração de insulina⁵ durante um TOTG¹⁵ de 2 horas após uma pré-carga mista de nutrientes, sem diferenças significativas entre indivíduos com TNG, ATG e DM2.

Um experimento subsequente mostrou um aumento de 52% nos níveis plasmáticos de insulina⁵ em indivíduos com DM2 durante um TOTG¹⁵ de 5 horas, o que foi devido à combinação de uma depuração de insulina⁵ 28% menor e uma secreção de insulina⁵ 22% maior após a pré-carga de nutrientes.

As pré-cargas de nutrientes também podem impactar a homeostase da glicose⁶ pós-prandial, afetando a ação periférica e hepática²⁸ da insulina⁵ (“sensibilidade à insulina”). No entanto, nenhuma evidência até agora mostrou uma influência significativa das pré-cargas de nutrientes na sensibilidade à insulina⁵.

Hormônios incretinas

As pré-cargas de macronutrientes³ podem exercer seus efeitos redutores da glicose⁶, estimulando a liberação de hormônios intestinais, como o peptídeo-1 semelhante ao glucagon²⁹ (GLP-1) e o polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose⁶ (GIP). GLP-1 e GIP são geralmente chamados de “hormônios incretinas” para enfatizar seu efeito estimulador nas células²⁵ β pancreáticas, que é dependente de glicose⁶, dependente de dose e – apenas para GLP-1 – amplamente preservado no DM2.

Além disso, os hormônios incretinas exibem ações pleiotrópicas que incluem a inibição do esvaziamento gástrico e do apetite (pelo GLP-1) e a redução da depuração hepática²⁸ da insulina⁵ (pelo GIP).

A pré-carga apenas com proteína ou apenas gordura⁴ aumentou as concentrações de GLP-1 tanto em indivíduos com DM2 como em indivíduos saudáveis, enquanto apenas a proteína aumentou os níveis de GIP no DM2. Quando proteína e gordura⁴ foram consumidas juntas como uma pré-carga mista, observou-se uma resposta do GIP quase duplicada, juntamente com um aumento modesto, mas significativo, no GLP-1 plasmático. Estes efeitos foram comparáveis em indivíduos com diferentes tolerâncias à glicose⁶, com tendência a serem mais pronunciados em indivíduos com ATG e DM2.

Da mesma forma, consumir carne ou peixe antes de carboidratos resultou em concentrações mais altas de GLP-1 e GIP tanto em indivíduos com DM2 quanto em indivíduos saudáveis, e esses efeitos foram maiores no DM2.

Mecanismos adicionais

Vários mecanismos adicionais foram propostos para explicar o efeito de nutrientes não-carboidratos no controle da glicose⁶ pós-prandial. Juntamente com o GLP-1 e o GIP, a proteína e a gordura⁴ podem estimular a liberação de outros hormônios intestinais, como a colecistoquinina (CCK) e o peptídeo YY (PYY), que inibem o esvaziamento gástrico e o apetite e estimulam a secreção de insulina⁵.

A visão³⁰, o olfato e o sabor dos nutrientes podem desencadear sinais³¹ neurais que levam à liberação antecipada de insulina⁵, o que pode explicar parcialmente o efeito insulinotrópico das pré-cargas de nutrientes. No entanto, a contribuição da chamada “fase cefálica” da secreção de insulina⁵ na tolerância à glicose⁶ é pequena (aproximadamente 1% da liberação pós-prandial de insulina⁵), transitória (8-10 minutos da estimulação sensorial) e não apoiada por evidências experimentais.

Além disso, deve notar-se que o efeito redutor da glicose⁶ das pré-cargas de nutrientes ocorre apesar de um aumento nos níveis plasmáticos de glucagon²⁹, o que se espera que piore a tolerância à glicose⁶, promovendo a gluconeogênese e a glicogenólise³². No entanto, a produção endógena de glicose⁶ não foi afetada pelo consumo de proteínas¹² e gorduras antes das refeições, e a relevância do aumento das concentrações de glucagon²⁹ neste cenário permanece controversa.

Finalmente, a redução do apetite e da ingestão de calorias³³ após o consumo de proteínas¹², que é possivelmente mediada pela estimulação da secreção de GLP-1, pode contribuir para a perda de peso após o consumo a longo prazo de pré-cargas proteicas.

Veja também sobre "Índice glicêmico e carga glicêmica", "O papel da insulina⁵ no corpo" e "Crononutrição".

Observações conclusivas e perspectivas futuras

A evidência experimental discutida nessa revisão indica que o consumo de proteínas¹² e gorduras antes das refeições pode reduzir acentuadamente a glicemia pós-prandial¹ em todo o espectro de tolerância à glicose⁶. Os mecanismos subjacentes a este efeito incluem um atraso no esvaziamento gástrico, bem como um aumento da liberação de insulina⁵ estimulada pela glicose⁶ e uma diminuição na depuração hepática²⁸ da insulina⁵, resultando, respetivamente, numa absorção mais lenta da glicose⁶ e em hiperinsulinemia³⁴.

Do ponto de vista clínico, o efeito redutor da glicose⁶ das pré-cargas de nutrientes é comparável em magnitude ao dos medicamentos anti-hiperglicêmicos atuais, é proporcionalmente maior no DM2 do que nos indivíduos pré-diabéticos e não diabéticos, e parece ser sustentado ao longo do tempo. Estratégias dietéticas baseadas na pré-carga podem ser úteis no manejo do DM2, isoladamente ou em combinação com tratamentos farmacológicos, devido aos seus efeitos aditivos.

Além disso, as dietas baseadas na pré-carga são de particular interesse em ambientes clínicos nos quais as opções farmacológicas disponíveis são limitadas, incluindo diabetes tipo 1⁸ e diabetes gestacional⁹, ou não são custo-efetivas, como no grande número de indivíduos com alto risco de desenvolver DM2.

Notavelmente, a mesma melhoria na glicemia pós-prandial¹ após o consumo de pré-carga de nutrientes parece ser alcançável através do momento ideal de ingestão de carboidratos durante uma refeição (ou seja, padrão de carboidratos por último na refeição). Esta abordagem promissora evitaria a ingestão adicional de energia quando comparada com pré-cargas de nutrientes, minimizando assim o risco de ganho de peso corporal e alterações metabólicas relacionadas com a dieta.

É necessário refinamento adicional para determinar o momento e a quantidade ideais de consumo de macronutrientes³ durante uma refeição, bem como para padronizar as recomendações nutricionais para atingir a glicemia pós-prandial¹ em diferentes ambientes clínicos. Estudos maiores também são necessários para confirmar os dados preliminares encorajadores sobre a eficácia, viabilidade e segurança a longo prazo destas abordagens dietéticas.

Em resumo, evidências experimentais consistentes sugerem que estratégias nutricionais baseadas na pré-carga podem oferecer uma nova abordagem terapêutica³⁵ simples, eficaz, segura e barata para a prevenção e tratamento da hiperglicemia⁷ pós-prandial e do DM2.

Fonte: Frontiers in Endocrinology, Vol. 10, em 07 de março de 2019.