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Terapia de reposição genética está ajudando crianças a superar doenças fatais

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A substituição de genes defeituosos por genes saudáveis permitiu que várias crianças com distúrbios genéticos raros tivessem experiências típicas de vida, como frequentar a escola e morar com suas famílias, mostrou um novo estudo.

Segundo os pesquisadores, crianças com algumas condições genéticas raras que teriam morrido com apenas alguns anos de idade agora podem ter expectativas de vida típicas devido à terapia de reposição genética. “Estamos curando crianças de doenças fatais. É maravilhoso”, diz Donald Kohn, da Universidade da Califórnia, em Los Angeles.

Ele e seus colegas estão testando uma terapia genética – na qual versões de genes causadoras de doenças são substituídas por versões que funcionam normalmente – para uma condição rara na qual as células1 imunes não podem viajar para o local de uma ferida ou lesão2, chamada deficiência de adesão leucocitária tipo 1 (LAD-1).

Este é apenas um resultado promissor de um ensaio clínico para várias terapias de substituição de genes apresentado na reunião anual da Sociedade Americana de Terapia Gênica e Celular, realizada em Washington, D.C., EUA.

Leia sobre "Genética - conceitos básicos" e "Mutações genéticas".

Na apresentação, os pesquisadores apresentaram os resultados provisórios de um estudo de fase 1/2 em andamento de terapia gênica ex-vivo mediada por lentivírus para pacientes3 pediátricos com deficiência de adesão leucocitária tipo 1 (LAD-I) grave.

A Deficiência de Adesão Leucocitária tipo 1 (LAD-I) é um distúrbio monogênico4 raro de adesão de neutrófilos5 resultante de mutações no gene ITGB2 que codifica o componente CD18 da β2-integrina. A LAD-I grave (CD18 em <2% dos polimorfonucleócitos [PMNs]) é caracterizada por infecções6 graves, cicatrização prejudicada e mortalidade infantil7.

O transplante alogênico de células-tronco8 hematopoiéticas é potencialmente curativo; no entanto, a eficácia é limitada pela disponibilidade do doador e risco de doença do enxerto9 contra o hospedeiro (DECH) e falha do enxerto9.

O RP-L201-0318 (NCT03812263), um ensaio de fase 1/2 aberto atualmente em andamento, emprega células1 CD34+ autólogas transduzidas com um vetor lentiviral (VL) carregando o gene ITGB2 (cDNA).

Pacientes pediátricos com ≥3 meses de idade com LAD-I grave são elegíveis. As células-tronco8 hematopoiéticas são coletadas por aférese após mobilização com fator estimulador de colônias de granulócitos10 e plerixafor e transduzidas com Chim-CD18-WPRE-VL. O condicionamento de bussulfano de monitorização terapêutica11 mieloablativa precede a infusão de RP-L201.

Os pacientes são acompanhados quanto à segurança e eficácia (ou seja, sobrevida12 até os 2 anos de idade e pelo menos 1 ano após a infusão, aumento na expressão de CD18 em PMN de leucócitos13 no sangue14 periférico para pelo menos 10%, número de cópias do vetor [NCV] no sangue14 periférico >0,1 cópias/célula15, melhora ou normalização da neutrofilia, diminuição de infecções6/hospitalizações e resolução de anormalidades cutâneas16 ou periodontais17).

Nove pacientes (idades de 5 a 9 anos) receberam RP-L201, com seguimento disponível de 3 a 24 meses. Todos os 9 demonstraram restauração sustentada de CD18 em leucócitos13 e NCV >0,1 após a infusão.

As doses de células1 RP-L201 variaram de 2,8x106 a 10x106 células1 CD34+/kg com um NCV do medicamento de 1,8-3,8 cópias/célula15. Em 1 ano, a taxa de sobrevivência18 geral é 100% com base na estimativa de Kaplan-Meier. Nos 4 pacientes que foram acompanhados por >1 ano após a infusão, foi observada expressão sustentada e estável de CD18 em PMN.

O paciente com acompanhamento mais longo teve ~40% de expressão de CD18 em PMN em 24 meses (vs. <1% na linha de base), com NCV no sangue14 periférico de 1,53 cópias/célula15. As lesões19 cutâneas16 basais foram resolvidas e o paciente não teve infecções6 que requerem hospitalização, apesar do extenso histórico de infecções6 graves antes da terapia com RP-L201.

Os 8 pacientes subsequentes foram acompanhados por 3-18 meses, demonstrando expressão de CD18 em PMN de 25,6-86,6% e estável para cada paciente.

A neutrofilia na linha de base foi resolvida em todos os indivíduos após a terapia. Não houve novas infecções6 características de LAD-I grave pós-infusão.

O perfil de segurança do RP-L201 foi altamente favorável em todos os indivíduos sem eventos adversos graves relacionados ao RP-L201.

O estudo concluiu que o RP-L201 confere expressão de CD18 de neutrófilos5 durável e correção genética e melhora do curso clínico em 9 de 9 pacientes tratados neste estudo de fase 1/2.

Veja também sobre "Células-tronco8: conceito, tipos, uso na Medicina e questões éticas" e "Sistema imunológico20".

 

Fontes:
American Society of Gene + Cell Therapy, apresentação em 19 de maio de 2022.
New Scientist, notícia publicada em 27 de maio de 2022.

 

NEWS.MED.BR, 2022. Terapia de reposição genética está ajudando crianças a superar doenças fatais. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/saude/1418305/terapia-de-reposicao-genetica-esta-ajudando-criancas-a-superar-doencas-fatais.htm>. Acesso em: 2 jul. 2022.

Complementos

1 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
2 Lesão: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
3 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
4 Monogênico: Em biologia, é relativo à geração de filhos ou só do sexo masculino, ou só do sexo feminino. Em genética, é a condição de uma característica cuja expressão ou intensidade é determinada pela ação de um único gene.
5 Neutrófilos: Leucócitos granulares que apresentam um núcleo composto de três a cinco lóbulos conectados por filamenos delgados de cromatina. O citoplasma contém grânulos finos e inconspícuos que coram-se com corantes neutros.
6 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
7 Mortalidade Infantil: A taxa de mortalidade infantil é o quociente entre os óbitos de menores de um ano ocorridos em uma determinada unidade geográfica e período de tempo, e os nascidos vivos da mesma unidade nesse período, segundo a fórmula: Taxa de Mortalidade Infantil = (Óbitos de Menores de 1 ano / Nascidos Vivos) x 1.000
8 Células-tronco: São células primárias encontradas em todos os organismos multicelulares que retêm a habilidade de se renovar por meio da divisão celular mitótica e podem se diferenciar em uma vasta gama de tipos de células especializadas.
9 Enxerto: 1. Na agricultura, é uma operação que se caracteriza pela inserção de uma gema, broto ou ramo de um vegetal em outro vegetal, para que se desenvolva como na planta que o originou. Também é uma técnica agrícola de multiplicação assexuada de plantas florais e frutíferas, que permite associar duas plantas diferentes, mas gerações próximas, muito usada na produção de híbridos, na qual uma das plantas assegura a nutrição necessária à gema, ao broto ou ao ramo da outra, cujas características procura-se desenvolver; enxertia. 2. Na medicina, é a transferência especialmente de células ou de tecido (por exemplo, da pele) de um local para outro do corpo de um mesmo indivíduo ou de um indivíduo para outro.
10 Granulócitos: Leucócitos que apresentam muitos grânulos no citoplasma. São divididos em três grupos, conforme as características (neutrofílicas, eosinofílicas e basofílicas) de coloração destes grânulos. São granulócitos maduros os NEUTRÓFILOS, EOSINÓFILOS e BASÓFILOS.
11 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
12 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
13 Leucócitos: Células sangüíneas brancas. Compreendem tanto os leucócitos granulócitos (BASÓFILOS, EOSINÓFILOS e NEUTRÓFILOS) como os não granulócitos (LINFÓCITOS e MONÓCITOS). Sinônimos: Células Brancas do Sangue; Corpúsculos Sanguíneos Brancos; Corpúsculos Brancos Sanguíneos; Corpúsculos Brancos do Sangue; Células Sanguíneas Brancas
14 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
15 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
16 Cutâneas: Que dizem respeito à pele, à cútis.
17 Periodontais: Relativo ao ou próprio do tecido em torno dos dentes, o periodonto. O periodonto é o tecido conjuntivo que fixa o dente no alvéolo.
18 Sobrevivência: 1. Ato ou efeito de sobreviver, de continuar a viver ou a existir. 2. Característica, condição ou virtude daquele ou daquilo que subsiste a um outro. Condição ou qualidade de quem ainda vive após a morte de outra pessoa. 3. Sequência ininterrupta de algo; o que subsiste de (alguma coisa remota no tempo); continuidade, persistência, duração.
19 Lesões: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
20 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
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