Novas moléculas apontam o caminho para o tratamento da doença de Crohn

Estima-se que 3 milhões de pessoas nos EUA sofram de doença inflamatória intestinal (DII), como a doença de Crohn¹ ou a retocolite ulcerativa. Mas alguns poucos sortudos têm uma probabilidade muito menor de desenvolver DII porque possuem uma variante rara de um gene chamado CARD9. Essa variante genética protetora impede a inflamação² crônica do trato digestivo que pode causar danos aos tecidos e levar à doença.

Agora, pesquisadores do Broad Institute of MIT and Harvard, do Massachusetts General Hospital, da Harvard Medical School e da Johnson & Johnson Innovative Medicine desenvolveram pequenas moléculas que imitam a proteção dessa variante genética rara em células³ humanas e modelos de camundongos. Se versões aprimoradas dessas moléculas se mostrarem seguras e eficazes em ensaios clínicos⁴, elas poderão ser usadas como medicamentos para tratar a doença de Crohn¹ e outras doenças inflamatórias intestinais.

O estudo, publicado na revista Cell, oferece um roteiro de como traduzir sistematicamente descobertas genéticas em novos medicamentos.

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“Os grandes investimentos em genética humana estão começando a dar frutos”, disse o autor sênior⁵ Ramnik Xavier, professor de medicina na área de gastroenterologia da HMS no Mass General e membro central do Broad Institute. “Este estudo mostra que podemos traduzir insights genéticos sobre doenças em novos candidatos a medicamentos.”

Embora o projeto tenha levado mais de uma década, a equipe afirma que os esforços futuros podem ser acelerados graças a novas tecnologias, como a edição genética de variantes em células³ e modelos de doenças, novas abordagens químicas e inteligência artificial na descoberta de medicamentos.

“A abordagem da genética à terapêutica⁶ demonstrada neste trabalho com o CARD9 é a plena concretização da promessa e do propósito final do nosso trabalho em genética humana”, disse Mark Daly, professor associado de medicina da HMS no Mass General e co-diretor do Programa de Genética Médica e Populacional do Broad Institute. “Este paradigma pode e deve ser aplicado a outras doenças para as quais a genética já identificou genes e mecanismos causais.”

Xavier, Daly e seus colegas identificaram pela primeira vez a variante protetora do CARD9 em 2011. Mas traduzir essa descoberta em um medicamento estava longe de ser simples. Para começar, bloquear completamente a função da proteína CARD9 impediria o sistema imunológico⁷ de combater infecções⁸ no intestino. Além disso, a CARD9 é o que os cientistas chamam de alvo “inacessível a medicamentos”: não possui sítios de ligação óbvios para fármacos de pequenas moléculas.

Em 2015, a equipe revelou como a variante atua para reduzir o risco de DII. Isso mostrou qual seção da proteína precisava ser alvo de um medicamento.

O novo estudo se baseou nesse conhecimento. Xavier e seus colegas, trabalhando em estreita colaboração com a divisão de pesquisa Janssen da Johnson & Johnson, analisaram 20 bilhões de moléculas em busca de qualquer uma que pudesse se ligar à proteína CARD9. Quando as correspondências iniciais não tiveram impacto na inflamação², a equipe desenvolveu uma ferramenta para prosseguir.

Eles obtiveram a primeira estrutura cristalográfica da CARD9 que mostrou como uma pequena molécula poderia se ligar à seção correta. Eles converteram uma dessas moléculas em uma sonda. Eles conseguiram então examinar a biblioteca da Janssen em busca de moléculas que deslocassem a sonda e se ligassem à CARD9 em seu lugar, bloqueando a sinalização inflamatória da CARD9.

Xavier afirmou que usar essa abordagem de “ligante primeiro” foi fundamental para o sucesso da equipe.

“Isso provou que a CARD9 era passível de ser alvo de medicamentos e nos deu uma visão⁹ mais clara de onde estava o sítio de ligação preciso”, disse ele. “Isso nos permitiu restringir nossa busca e encontrar moléculas que realmente funcionam.”

As novas moléculas reduziram seletivamente a sinalização inflamatória em células³ imunológicas humanas sem afetar outras vias imunológicas. O tratamento com as moléculas também reduziu a inflamação² em camundongos com o gene humano CARD9.

O método da equipe demonstra o valor de se aprender os mecanismos biológicos envolvidos em uma doença ao tentar desenvolver um medicamento com base em um conhecimento genético.

“Este trabalho ressalta a importância de entender a biologia complexa de uma proteína antes de direcioná-la como alvo de novos medicamentos”, disse o co-autor Daniel Graham, instrutor de medicina da HMS no Mass General e cientista do Broad Institute. “A antiga perspectiva de tentar desenvolver imediatamente um ativador ou inibidor não nos será útil com os alvos que estão surgindo da genética.”

Veja também sobre "Mutações genéticas", "Edição genética" e "Doença inflamatória intestinal".

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Genética humana guia a descoberta de inibidores de CARD9 com atividade anti-inflamatória

Destaques

• Uma variante do gene CARD9 com efeito protetor contra a doença de Crohn¹ orientou a estratégia de descoberta de inibidores.
• Uma biblioteca de DNA codificado e estudos estruturais revelaram um sítio ligante na proteína CARD9.
• Inibidores benzodiazepínicos bloqueiam a ativação de NF-κB dependente de CARD9 e a liberação de citocinas¹⁰.
• Compostos atenuam a inflamação² em células dendríticas¹¹ e em um modelo de camundongo humanizado.

Resumo

Estudos de associação genética humana destacam genes-chave envolvidos na patologia¹² de doenças, mas os alvos identificados por essas análises frequentemente ficam fora das definições tradicionais de farmacocinética.

Uma variante truncada rara da proteína de suporte CARD9 está ligada à proteção contra a doença de Crohn¹, o que levou os pesquisadores a buscarem o desenvolvimento de inibidores que possam modular de forma semelhante as respostas inflamatórias inatas.

Usando uma abordagem em fases, primeiro identificou-se um sítio ligante na CARD9 usando uma biblioteca de DNA codificado estruturalmente diversa e definiu-se esse sítio em detalhes por meio de cristalografia de raios X.

Com base nisso, uma triagem subsequente de deslocamento de ligantes identificou moléculas adicionais que interagem exclusivamente com a CARD9 e impedem sua montagem em estruturas necessárias para a nucleação de um sinalossomo para a indução do fator nuclear κB (NF-κB).

Esses inibidores suprimiram a produção de citocinas¹⁰ inflamatórias em células dendríticas¹¹ e em um modelo de camundongo humanizado com CARD9.

Em conjunto, este estudo ilustra uma estratégia para aproveitar variantes genéticas humanas protetoras e a biologia química para atingir alvos desafiadores na atenuação da inflamação².

Fontes:
Cell, publicação em 16 de janeiro de 2026.
Harvard Medical School, notícia publicada em 22 de janeiro de 2026.