Diretrizes do National Institutes of Health dos Estados Unidos sobre o uso de ivermectina para COVID-19

Seguem abaixo as informações sobre a última atualização do National Institutes of Health dos Estados Unidos, de 11 de fevereiro de 2021, sobre o uso de ivermectina para tratamento da covid-19.

A ivermectina é um medicamento antiparasitário aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), usado para tratar várias doenças tropicais negligenciadas, incluindo oncocercose, helmintíases e escabiose¹. Também está sendo avaliada por seu potencial de reduzir a taxa de transmissão da malária. Para essas indicações, a ivermectina tem sido amplamente usada e geralmente é bem tolerada. A ivermectina não é aprovada pela FDA para o tratamento de qualquer infecção² viral. A recomendação do NIH foi atualizada de “contra” o uso da ivermectina para tratamento da covid para “nem contra nem a favor”.

Mecanismo de ação proposto e justificativa para uso em pacientes com COVID-19

Relatórios de estudos in vitro sugerem que a ivermectina atua inibindo as proteínas³ de transporte nuclear importina alfa/beta-1 do hospedeiro, que são parte de um processo de transporte intracelular chave que os vírus⁴ sequestram para aumentar a infecção², suprimindo a resposta antiviral do hospedeiro. Além disso, o encaixe da ivermectina pode interferir com a ligação da proteína spike da síndrome⁵ respiratória aguda grave do coronavírus 2 (SARS-CoV-2) à membrana da célula⁶ humana. Acredita-se que a ivermectina seja um agente dirigido pelo hospedeiro, que pode ser a base de sua atividade de amplo espectro in vitro contra os vírus⁴ que causam dengue⁷, Zika, HIV⁸ e febre amarela⁹. Apesar dessa atividade in vitro, nenhum ensaio clínico relatou um benefício clínico para a ivermectina em pacientes com esses vírus⁴. Alguns estudos de ivermectina também relataram propriedades anti-inflamatórias potenciais, que foram postuladas como benéficas em pessoas com COVID-19.

Algumas coortes observacionais e ensaios clínicos¹⁰ avaliaram o uso de ivermectina para a prevenção e tratamento de COVID-19. Os dados de alguns desses estudos podem ser encontrados na Tabela 2c (em inglês).

Recomendação

Não há dados suficientes para que o Painel de Diretrizes de Tratamento do COVID-19 recomende a favor ou contra o uso de ivermectina para o tratamento de COVID-19. Os resultados de ensaios clínicos¹⁰ com potência adequada, bem planejados e bem conduzidos são necessários para fornecer orientação mais específica e baseada em evidências sobre o papel da ivermectina no tratamento da COVID-19.

Justificativa

A ivermectina demonstrou inibir a replicação de SARS-CoV-2 em culturas de células¹¹. No entanto, estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos sugerem que atingir as concentrações plasmáticas necessárias para a eficácia antiviral detectada in vitro exigiria a administração de doses até 100 vezes maiores do que aquelas aprovadas para uso em humanos.

Embora a ivermectina pareça se acumular no tecido¹² pulmonar, as concentrações sistêmicas previstas no plasma¹³ e no tecido¹² pulmonar são muito inferiores a 2 µM, a metade da concentração inibitória máxima (IC50) contra SARS-CoV-2 in vitro. A administração subcutânea¹⁴ de ivermectina 400 µg/kg não teve efeito nas cargas virais de SARS-CoV-2 em hamsters. No entanto, houve uma redução no déficit olfatório (medido por meio de um teste de localização de alimentos) e uma redução na relação interleucina (IL)-6: IL-10 nos tecidos pulmonares.

Desde a última revisão desta seção das Diretrizes, os resultados de vários ensaios clínicos¹⁰ randomizados e estudos de coorte¹⁵ retrospectivos do uso de ivermectina em pacientes com COVID-19 foram publicados em periódicos revisados por pares ou disponibilizados como manuscritos antes da revisão por pares. Alguns estudos clínicos não mostraram benefícios ou piora da doença após o uso de ivermectina, enquanto outros relataram menor tempo para resolução das manifestações da doença que foram atribuídas ao COVID-19, maior redução nos níveis de marcadores inflamatórios, menor tempo à eliminação viral, ou taxas de mortalidade¹⁶ mais baixas em pacientes que receberam ivermectina do que em pacientes que receberam medicamentos comparadores ou placebo¹⁷.

No entanto, a maioria desses estudos tinha informações incompletas e limitações metodológicas significativas, o que torna difícil excluir causas comuns de viés. Essas limitações incluem:

O tamanho pequeno da amostra da maioria dos ensaios.
Várias doses e esquemas diferentes de ivermectina foram usados.
Alguns dos ensaios clínicos¹⁰ randomizados foram estudos abertos nos quais nem os participantes nem os pesquisadores desconheciam os braços do tratamento.
Os pacientes receberam vários medicamentos concomitantes (por exemplo, doxiciclina, hidroxicloroquina, azitromicina, zinco, corticosteroides), além de ivermectina ou placebo¹⁷. Isso confundiu a avaliação da eficácia ou segurança da ivermectina.
A gravidade do COVID-19 nos participantes do estudo nem sempre foi bem descrita.
As medidas de resultados do estudo nem sempre foram claramente definidas.

A Tabela 2c inclui resumos dos principais estudos. Como a maioria desses estudos tem limitações significativas, o Painel não pode tirar conclusões definitivas sobre a eficácia clínica da ivermectina para o tratamento de COVID-19. Os resultados de ensaios clínicos¹⁰ com potência adequada, bem planejados e bem conduzidos são necessários para fornecer mais orientações sobre o papel da ivermectina no tratamento de COVID-19.

Monitoramento, efeitos adversos e interações medicamentosas

A ivermectina é geralmente bem tolerada. Os efeitos adversos podem incluir tontura¹⁸, prurido¹⁹, náusea²⁰ ou diarreia²¹.
Efeitos neurológicos adversos foram relatados com o uso de ivermectina para o tratamento de oncocercose e outras doenças parasitárias, mas não está claro se esses efeitos adversos foram causados pela ivermectina ou pelas condições subjacentes.
A ivermectina é um substrato menor do citocromo P 3A4 e um substrato da glicoproteína p.
A ivermectina é geralmente administrada com o estômago²² vazio com água; no entanto, a administração de ivermectina com alimentos aumenta sua biodisponibilidade.
A FDA emitiu um alerta em abril de 2020 de que a ivermectina destinada ao uso em animais não deve ser usada para tratar COVID-19 em humanos.

Considerações sobre a gravidez²³

Em estudos com animais, a ivermectina demonstrou ser teratogênica²⁴ quando administrada em doses materno-tóxicas. Esses resultados levantam preocupações sobre a administração de ivermectina a pessoas que estão nos estágios iniciais da gravidez²³ (antes das 10 semanas de gestação). Uma revisão sistemática e metanálise de 2020 revisou a incidência²⁵ de resultados maternos e fetais fracos após o uso de ivermectina como antiparasitário durante a gravidez²³. No entanto, o estudo não foi capaz de estabelecer uma relação causal entre o uso de ivermectina e desfechos maternos ou fetais insatisfatórios devido à qualidade da evidência. Existem inúmeros relatos de uso inadvertido de ivermectina no início da gravidez²³ sem efeitos adversos aparentes. Portanto, não há evidências suficientes para estabelecer a segurança do uso de ivermectina em gestantes, especialmente naquelas nos estágios mais avançados da gravidez²³.

Um estudo relatou que as concentrações de ivermectina secretadas no leite materno após uma única dose oral eram relativamente baixas. Nenhum estudo avaliou as concentrações de ivermectina no leite materno em pacientes que receberam doses múltiplas.

Considerações em crianças

A ivermectina é usada em crianças com peso > 15 kg para o tratamento de infecções²⁶ helmínticas, pediculose e sarna²⁷. A segurança do uso de ivermectina em crianças com peso < 15 kg não foi bem estabelecida. A ivermectina é geralmente bem tolerada em crianças, com um perfil de efeitos colaterais²⁸ semelhante ao observado em adultos. Atualmente, não existem dados pediátricos disponíveis de ensaios clínicos¹⁰ para informar sobre o uso de ivermectina para o tratamento ou prevenção de COVID-19 em crianças.

Testes clínicos

Vários ensaios clínicos¹⁰ que estão avaliando o uso de ivermectina para o tratamento de COVID-19 estão atualmente em andamento ou em desenvolvimento. Consulte ClinicalTrials.gov para obter as informações mais recentes.