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Diretrizes do National Institutes of Health dos Estados Unidos sobre o uso de ivermectina para COVID-19

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Seguem abaixo as informações sobre a última atualização do National Institutes of Health dos Estados Unidos, de 11 de fevereiro de 2021, sobre o uso de ivermectina para tratamento da covid-19.

A ivermectina é um medicamento antiparasitário aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), usado para tratar várias doenças tropicais negligenciadas, incluindo oncocercose, helmintíases e escabiose1. Também está sendo avaliada por seu potencial de reduzir a taxa de transmissão da malária. Para essas indicações, a ivermectina tem sido amplamente usada e geralmente é bem tolerada. A ivermectina não é aprovada pela FDA para o tratamento de qualquer infecção2 viral. A recomendação do NIH foi atualizada de “contra” o uso da ivermectina para tratamento da covid para “nem contra nem a favor”.

Mecanismo de ação proposto e justificativa para uso em pacientes com COVID-19

Relatórios de estudos in vitro sugerem que a ivermectina atua inibindo as proteínas3 de transporte nuclear importina alfa/beta-1 do hospedeiro, que são parte de um processo de transporte intracelular chave que os vírus4 sequestram para aumentar a infecção2, suprimindo a resposta antiviral do hospedeiro. Além disso, o encaixe da ivermectina pode interferir com a ligação da proteína spike da síndrome5 respiratória aguda grave do coronavírus 2 (SARS-CoV-2) à membrana da célula6 humana. Acredita-se que a ivermectina seja um agente dirigido pelo hospedeiro, que pode ser a base de sua atividade de amplo espectro in vitro contra os vírus4 que causam dengue7, Zika, HIV8 e febre amarela9. Apesar dessa atividade in vitro, nenhum ensaio clínico relatou um benefício clínico para a ivermectina em pacientes com esses vírus4. Alguns estudos de ivermectina também relataram propriedades anti-inflamatórias potenciais, que foram postuladas como benéficas em pessoas com COVID-19.

Algumas coortes observacionais e ensaios clínicos10 avaliaram o uso de ivermectina para a prevenção e tratamento de COVID-19. Os dados de alguns desses estudos podem ser encontrados na Tabela 2c (em inglês).

Recomendação

Não há dados suficientes para que o Painel de Diretrizes de Tratamento do COVID-19 recomende a favor ou contra o uso de ivermectina para o tratamento de COVID-19. Os resultados de ensaios clínicos10 com potência adequada, bem planejados e bem conduzidos são necessários para fornecer orientação mais específica e baseada em evidências sobre o papel da ivermectina no tratamento da COVID-19.

Justificativa

A ivermectina demonstrou inibir a replicação de SARS-CoV-2 em culturas de células11. No entanto, estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos sugerem que atingir as concentrações plasmáticas necessárias para a eficácia antiviral detectada in vitro exigiria a administração de doses até 100 vezes maiores do que aquelas aprovadas para uso em humanos.

Embora a ivermectina pareça se acumular no tecido12 pulmonar, as concentrações sistêmicas previstas no plasma13 e no tecido12 pulmonar são muito inferiores a 2 µM, a metade da concentração inibitória máxima (IC50) contra SARS-CoV-2 in vitro. A administração subcutânea14 de ivermectina 400 µg/kg não teve efeito nas cargas virais de SARS-CoV-2 em hamsters. No entanto, houve uma redução no déficit olfatório (medido por meio de um teste de localização de alimentos) e uma redução na relação interleucina (IL)-6: IL-10 nos tecidos pulmonares.

Desde a última revisão desta seção das Diretrizes, os resultados de vários ensaios clínicos10 randomizados e estudos de coorte15 retrospectivos do uso de ivermectina em pacientes com COVID-19 foram publicados em periódicos revisados por pares ou disponibilizados como manuscritos antes da revisão por pares. Alguns estudos clínicos não mostraram benefícios ou piora da doença após o uso de ivermectina, enquanto outros relataram menor tempo para resolução das manifestações da doença que foram atribuídas ao COVID-19, maior redução nos níveis de marcadores inflamatórios, menor tempo à eliminação viral, ou taxas de mortalidade16 mais baixas em pacientes que receberam ivermectina do que em pacientes que receberam medicamentos comparadores ou placebo17.

No entanto, a maioria desses estudos tinha informações incompletas e limitações metodológicas significativas, o que torna difícil excluir causas comuns de viés. Essas limitações incluem:

  • O tamanho pequeno da amostra da maioria dos ensaios.
  • Várias doses e esquemas diferentes de ivermectina foram usados.
  • Alguns dos ensaios clínicos10 randomizados foram estudos abertos nos quais nem os participantes nem os pesquisadores desconheciam os braços do tratamento.
  • Os pacientes receberam vários medicamentos concomitantes (por exemplo, doxiciclina, hidroxicloroquina, azitromicina, zinco, corticosteroides), além de ivermectina ou placebo17. Isso confundiu a avaliação da eficácia ou segurança da ivermectina.
  • A gravidade do COVID-19 nos participantes do estudo nem sempre foi bem descrita.
  • As medidas de resultados do estudo nem sempre foram claramente definidas.

A Tabela 2c inclui resumos dos principais estudos. Como a maioria desses estudos tem limitações significativas, o Painel não pode tirar conclusões definitivas sobre a eficácia clínica da ivermectina para o tratamento de COVID-19. Os resultados de ensaios clínicos10 com potência adequada, bem planejados e bem conduzidos são necessários para fornecer mais orientações sobre o papel da ivermectina no tratamento de COVID-19.

Monitoramento, efeitos adversos e interações medicamentosas

  • A ivermectina é geralmente bem tolerada. Os efeitos adversos podem incluir tontura18, prurido19, náusea20 ou diarreia21.
  • Efeitos neurológicos adversos foram relatados com o uso de ivermectina para o tratamento de oncocercose e outras doenças parasitárias, mas não está claro se esses efeitos adversos foram causados pela ivermectina ou pelas condições subjacentes.
  • A ivermectina é um substrato menor do citocromo P 3A4 e um substrato da glicoproteína p.
  • A ivermectina é geralmente administrada com o estômago22 vazio com água; no entanto, a administração de ivermectina com alimentos aumenta sua biodisponibilidade.
  • A FDA emitiu um alerta em abril de 2020 de que a ivermectina destinada ao uso em animais não deve ser usada para tratar COVID-19 em humanos.

Considerações sobre a gravidez23

Em estudos com animais, a ivermectina demonstrou ser teratogênica24 quando administrada em doses materno-tóxicas. Esses resultados levantam preocupações sobre a administração de ivermectina a pessoas que estão nos estágios iniciais da gravidez23 (antes das 10 semanas de gestação). Uma revisão sistemática e metanálise de 2020 revisou a incidência25 de resultados maternos e fetais fracos após o uso de ivermectina como antiparasitário durante a gravidez23. No entanto, o estudo não foi capaz de estabelecer uma relação causal entre o uso de ivermectina e desfechos maternos ou fetais insatisfatórios devido à qualidade da evidência. Existem inúmeros relatos de uso inadvertido de ivermectina no início da gravidez23 sem efeitos adversos aparentes. Portanto, não há evidências suficientes para estabelecer a segurança do uso de ivermectina em gestantes, especialmente naquelas nos estágios mais avançados da gravidez23.

Um estudo relatou que as concentrações de ivermectina secretadas no leite materno após uma única dose oral eram relativamente baixas. Nenhum estudo avaliou as concentrações de ivermectina no leite materno em pacientes que receberam doses múltiplas.

Considerações em crianças

A ivermectina é usada em crianças com peso > 15 kg para o tratamento de infecções26 helmínticas, pediculose e sarna27. A segurança do uso de ivermectina em crianças com peso < 15 kg não foi bem estabelecida. A ivermectina é geralmente bem tolerada em crianças, com um perfil de efeitos colaterais28 semelhante ao observado em adultos. Atualmente, não existem dados pediátricos disponíveis de ensaios clínicos10 para informar sobre o uso de ivermectina para o tratamento ou prevenção de COVID-19 em crianças.

Testes clínicos

Vários ensaios clínicos10 que estão avaliando o uso de ivermectina para o tratamento de COVID-19 estão atualmente em andamento ou em desenvolvimento. Consulte ClinicalTrials.gov para obter as informações mais recentes.

Veja o texto completo em: COVID-19 Treatment Guidelines – National Institutes of Health
NEWS.MED.BR, 2021. Diretrizes do National Institutes of Health dos Estados Unidos sobre o uso de ivermectina para COVID-19. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/saude/1388055/diretrizes-do-national-institutes-of-health-dos-estados-unidos-sobre-o-uso-de-ivermectina-para-covid-19.htm>. Acesso em: 3 mar. 2021.

Complementos

1 Escabiose: Doença contagiosa da pele causada nos homens pelo Sarcoptes scabiei e nos animais por diversos ácaros. Caracteriza-se por intenso prurido e eczema. Popularmente conhecida como sarna ou pereba.
2 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
3 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
4 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
5 Síndrome: Conjunto de sinais e sintomas que se encontram associados a uma entidade conhecida ou não.
6 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
7 Dengue: Infecção viral aguda transmitida para o ser humano através da picada do mosquito Aedes aegypti, freqüente em regiões de clima quente. Caracteriza-se por apresentar febre, cefaléia, dores musculares e articulares e uma erupção cutânea característica. Existe uma variedade de dengue que é potencialmente fatal, chamada dengue hemorrágica.
8 HIV: Abreviatura em inglês do vírus da imunodeficiência humana. É o agente causador da AIDS.
9 Febre Amarela: Doença infecciosa aguda, de curta duração (no máximo 10 dias), gravidade variável, causada pelo vírus da febre amarela, que ocorre na América do Sul e na África. Os sintomas são: febre, dor de cabeça, calafrios, náuseas, vômito, dores no corpo, icterícia (a pele e os olhos ficam amarelos) e hemorragias (de gengivas, nariz, estômago, intestino e urina). A única forma de prevenção é a vacinação contra a doença.
10 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.
11 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
12 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
13 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
14 Subcutânea: Feita ou situada sob a pele; hipodérmica.
15 Estudos de coorte: Um estudo de coorte é realizado para verificar se indivíduos expostos a um determinado fator apresentam, em relação aos indivíduos não expostos, uma maior propensão a desenvolver uma determinada doença. Um estudo de coorte é constituído, em seu início, de um grupo de indivíduos, denominada coorte, em que todos estão livres da doença sob investigação. Os indivíduos dessa coorte são classificados em expostos e não-expostos ao fator de interesse, obtendo-se assim dois grupos (ou duas coortes de comparação). Essas coortes serão observadas por um período de tempo, verificando-se quais indivíduos desenvolvem a doença em questão. Os indivíduos expostos e não-expostos devem ser comparáveis, ou seja, semelhantes quanto aos demais fatores, que não o de interesse, para que as conclusões obtidas sejam confiáveis.
16 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
17 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
18 Tontura: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
19 Prurido: 1.    Na dermatologia, o prurido significa uma sensação incômoda na pele ou nas mucosas que leva a coçar, devido à liberação pelo organismo de substâncias químicas, como a histamina, que irritam algum nervo periférico. 2.    Comichão, coceira. 3.    No sentido figurado, prurido é um estado de hesitação ou dor na consciência; escrúpulo, preocupação, pudor. Também pode significar um forte desejo, impaciência, inquietação.
20 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
21 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
22 Estômago: Órgão da digestão, localizado no quadrante superior esquerdo do abdome, entre o final do ESÔFAGO e o início do DUODENO.
23 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
24 Teratogênica: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
25 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
26 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
27 Sarna: Doença produzida por um parasita chamado Sarcoptes scabiei. Infesta a superfície da pele produzindo coceira e vesículas branco peroladas juntamente com lesões por coçadura. Localiza-se mais freqüentemente nas pregas interdigitais, inguinais e submamárias. É contagiosa, passando de pessoa para pessoa por contato íntimo, e por isto muito freqüente em aglomerações humanas (asilos, creches, abrigos). Nestes casos toda a população deve ser tratada ao mesmo tempo.
28 Efeitos colaterais: 1. Ação não esperada de um medicamento. Ou seja, significa a ação sobre alguma parte do organismo diferente daquela que precisa ser tratada pelo medicamento. 2. Possível reação que pode ocorrer durante o uso do medicamento, podendo ser benéfica ou maléfica.
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