Estratégia experimental visa tratar a perda de visão no glaucoma guiando células-tronco para a retina
Pesquisadores trabalhando com camundongos identificaram uma nova estratégia potencial para substituir células1 ganglionares da retina2 para tratar o glaucoma3, uma das principais causas de cegueira em todo o mundo.
Atualmente não existem tratamentos para reverter a perda de visão4 devido à morte de células1 ganglionares da retina2, ou CGRs.
A equipe multidisciplinar, liderada por pesquisadores da Harvard Medical School no Schepens Eye Research Institute do Mass. Eye and Ear (MEE), produziu as CGRs a partir de células-tronco5 do sangue6.
No estudo, publicado na revista PNAS, os pesquisadores mudaram o microambiente do olho7 de uma forma que lhes permitiu retirar células-tronco5 do sangue6 e transformá-las em células1 ganglionares da retina2 capazes de migrar e sobreviver na retina2 do olho7.
Eles conduziram seu estudo na retina2 de ratos adultos. Se as descobertas forem replicadas em humanos, o trabalho poderá um dia ser aplicado à retina2 humana.
Alguns estudos têm analisado a substituição de CGRs por meio de transplantes de células1, mas esse processo, ainda em fase de pesquisa e desenvolvimento, apresenta limitações. É necessária uma maneira mais precisa de repovoar eficazmente essas células1 na retina2.
Uma limitação que impede o sucesso das atuais estratégias de transplante de células-tronco5 na retina2 é que a maioria das células1 do doador permanece no local da injeção8 e não migra para onde são mais necessárias.
Leia sobre "O que é glaucoma3" e "Células-tronco5: conceito, tipos e uso na Medicina".
Para identificar uma solução melhor, a equipe do MEE criou CGRs a partir de células-tronco5 e depois testou a capacidade de várias moléculas sinalizadoras, conhecidas como quimiocinas, de guiar esses novos neurônios9 para suas posições corretas na retina2.
Os pesquisadores usaram uma abordagem de big data. Eles examinaram centenas dessas moléculas e receptores para encontrar 12 exclusivos das CGRs. Eles descobriram que o fator 1 derivado do estroma10 foi a molécula com melhor desempenho tanto para migração quanto para transplante.
“Este método de utilização de quimiocinas para guiar o movimento e a integração das células1 do doador representa uma abordagem promissora para restaurar a visão4 em pacientes com glaucoma”, disse o autor sênior11 Petr Baranov, professor assistente de oftalmologia da HMS no Schepens. “Foi uma jornada emocionante trabalhar com uma equipe de cientistas talentosos com experiência única para desenvolver novas técnicas para modificar o ambiente local para orientar o comportamento celular – técnicas que potencialmente poderiam ser aplicadas para tratar outras condições neurodegenerativas.”
O estudo foi co-liderado por membros do laboratório de Baranov no Mass. Eye and Ear, incluindo o bioengenheiro e autor principal do estudo Jonathan R. Soucy e o bioinformático Emil Kriukov.
Controlando a migração e maturação de neurônios9 de doadores e recém-nascidos no olho7 por meio de engenharia do microambiente
Importância
O funil “in silico – in vitro – in vivo” possui um potencial significativo para identificar alvos para controlar processos celulares em pesquisas e aplicações clínicas. Neste relatório, descreveu-se uma estrutura para identificar, selecionar e aplicar quimiocinas para direcionar a migração de neurônios9 da retina2 in vivo na retina2 de camundongos adultos.
Para atingir um público mais amplo, demonstrou-se esse fenômeno usando neurônios9 retinianos dissociados derivados de camundongos e de células-tronco5 humanas, organoides retinianos e neurônios9 retinianos reprogramados endogenamente12.
Por último, mostrou-se que apenas os neurônios9 que migram para sua lâmina adequada após o transplante expressam marcadores de células1 maduras, indicando a importância de impulsionar a integração estrutural para o transplante de neurônios9.
Resumo
Ensaios clínicos13 de terapia celular em andamento demonstraram a necessidade de controle preciso do comportamento de células1 de doadores no tecido14 receptor. Apresentou-se uma metodologia para orientar neurônios9 derivados de células-tronco5 e regenerados endogenamente12 através da engenharia do microambiente.
Sendo uma “parte acessível do cérebro”, o olho7 oferece uma oportunidade única para estudar o destino e a função dos neurônios9 no sistema nervoso central15. Neste estudo, os pesquisadores se concentraram nas células1 ganglionares da retina2 (CGRs) – os neurônios9 da retina2 são irreversivelmente perdidos no glaucoma3 e em outras neuropatias ópticas, mas podem ser potencialmente substituídos por meio de transplante ou reprogramação.
Uma das barreiras significativas para a integração bem-sucedida da CGR no circuito retiniano maduro existente é a migração celular em direção à sua posição natural na retina2. Uma análise in silico do transcriptoma unicelular da retina2 humana em desenvolvimento identificou seis candidatos a ligantes de receptor, que foram testados em ensaios funcionais in vitro quanto à sua capacidade de guiar CGRs derivadas de células-tronco5 humanas.
Usou-se a molécula principal identificada na análise, SDF1 (fator 1 derivado do estroma10), para criar um gradiente artificial na retina2, o que levou a um aumento de 2,7 vezes na migração de CGRs do doador para a camada de células1 ganglionares (CCG) e a um aumento de 3,3 vezes no deslocamento de CGRs de recém-nascidos para fora da camada nuclear interna.
Apenas as CGRs de doadores que migraram para a CCG expressaram marcadores de CGR madura, indicando a importância da integração adequada da estrutura.
Juntos, esses resultados descrevem uma estrutura “in silico – in vitro – in vivo” para identificar, selecionar e aplicar ligantes solúveis para controlar a função das células1 do doador após o transplante.
Veja também sobre "Doenças degenerativas16" e "Sinais17 e sintomas18 oftálmicos que precisam de avaliação médica".
Fontes:
PNAS, publicação em 06 de novembro de 2023.
Harvard Medical School, notícia publicada em 21 de novembro de 2023.