Gene associado ao risco de Alzheimer pode fornecer estratégia de tratamento para prevenir a perda de visão por glaucoma

Uma nova pesquisa liderada por cientistas da Harvard Medical School no Massachusetts Eye and Ear e no Brigham and Women's Hospital revela o papel que uma variante genética associada à doença de Alzheimer¹, APOE4, desempenha na proteção contra o glaucoma².

No novo estudo, publicado na revista Immunity, os pesquisadores também usaram um tratamento farmacológico para prevenir com sucesso a destruição de neurônios³ nos olhos⁴ de camundongos com glaucoma², visando a via de sinalização APOE (apolipoproteína E).

Especificamente, os cientistas demonstraram que a variante do gene APOE4, que aumenta o risco de Alzheimer⁵, mas diminui o risco de glaucoma² em humanos, bloqueia uma cascata da doença que leva à destruição das células⁶ ganglionares da retina⁷ no glaucoma².

Além disso, eles mostraram em modelos separados de camundongos que a morte das células⁶ ganglionares da retina⁷ – a causa da perda de visão⁸ no glaucoma² – pode ser evitada usando medicamentos para inibir uma molécula chamada Galectina-3, que é regulada pelo gene APOE.

Esses achados em conjunto enfatizam o papel crítico da APOE no glaucoma² e sugerem que os inibidores da Galectina-3 são promissores como tratamento para o glaucoma², de acordo com os autores.

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“Nossa pesquisa fornece uma maior compreensão do caminho genético que leva à cegueira irreversível no glaucoma² e, mais importante, aponta para um possível tratamento para abordar a causa raiz da perda de visão”, disse a principal autora do estudo, Milica Margeta, professora assistente de oftalmologia na HMS e especialista em glaucoma² e cientista no Mass Eye and Ear.

“Este estudo mostra que a cascata da doença mediada pela APOE é claramente prejudicial no glaucoma² e que, quando você interfere nela geneticamente ou farmacologicamente, pode realmente interromper a doença”.

No artigo publicado, os pesquisadores relatam como a apolipoproteína E4 prejudica a resposta da micróglia neurodegenerativa da retina⁷ e previne a perda neuronal no glaucoma².

Destaques

A micróglia muda de um fenótipo⁹ homeostático para um neurodegenerativo no glaucoma².
Apoe e APOE3 induzem Galectina-3, um efetor chave da micróglia neurodegenerativa.
A micróglia retiniana Apoe^−/− e APOE4 tem uma resposta diminuída à neurodegeneração.
O alelo APOE4¹⁰ protege contra a perda de células⁶ ganglionares da retina⁷ no glaucoma².

Resumo

O alelo¹¹ da apolipoproteína E4 (APOE4) está associado a um risco aumentado de doença de Alzheimer¹ e a um risco diminuído de glaucoma², mas os mecanismos subjacentes permanecem pouco compreendidos.

Neste estudo, descobriu-se que em dois modelos de glaucoma² em camundongos, a micróglia transitou para um fenótipo⁹ neurodegenerativo caracterizado pela regulação positiva de Apoe e Lgals3 (Galectina-3), que também foram reguladas positivamente em retinas glaucomatosas humanas.

Camundongos com deleção direcionada de Apoe na micróglia ou carregando o alelo APOE4¹⁰ humano foram protegidos da perda de células⁶ ganglionares da retina⁷ (CGR), apesar da pressão intraocular¹² (PIO) elevada.

Similarmente à micróglia da retina⁷ Apoe^−/−, a micróglia que expressa APOE4 não regulou positivamente os genes associados à neurodegeneração, incluindo Lgals3, após a elevação da PIO.

O direcionamento genético e farmacológico da degeneração¹³ das CGR melhorada pela Galectina-3, e da expressão de Galectina-3 foi atenuada em amostras humanas de glaucoma² APOE4.

Esses resultados demonstram que a ativação prejudicada da micróglia APOE4 é protetora no glaucoma² e que a sinalização APOE – Galectina-3 pode ser direcionada para tratar essa doença com potencial de causar cegueira.