Fitusiran, um pequeno RNA interferente contra antitrombina, reduz o sangramento na hemofilia

Dois estudos de fase 3 do fitusiran, um pequeno RNA interferente (siRNA) da Sanofi, atingiram seus objetivos primários de reduzir significativamente a taxa de sangramentos anualizada de pacientes com hemofilia¹ A ou B.

Os resultados do estudo ATLAS²-INH, publicados no The Lancet, e do estudo ATLAS²-A/B, publicados no The Lancet Haematology, mostram que 66% (25 de 38) e 51% (40 de 79) dos pacientes não tiveram sangramentos tratados no período do estudo, respectivamente, em comparação com 5% dos pacientes nos grupos de controle.

Fitusiran na hemofilia¹ A ou hemofilia¹ B com inibidores

No primeiro estudo, os pesquisadores relatam que o fitusiran, um pequeno RNA de interferência experimental subcutâneo³, tem como alvo a antitrombina para reequilibrar a hemostase em pessoas com hemofilia¹ A ou hemofilia¹ B, independentemente do status do inibidor. Avaliou-se a eficácia e a segurança da profilaxia com fitusiran em pessoas com hemofilia¹ A ou hemofilia¹ B com inibidores.

Este estudo multicêntrico, randomizado⁴ e aberto de fase 3 foi realizado em 26 locais (principalmente centros secundários ou terciários) em 12 países. Homens, meninos e adultos jovens com idade igual ou superior a 12 anos com hemofilia¹ A ou hemofilia¹ B graves com inibidores previamente tratados com agentes de bypass sob demanda foram designados aleatoriamente (2:1) para receber profilaxia com 80 mg de fitusiran subcutâneo³ uma vez por mês (grupo de profilaxia com fitusiran) ou continuar com agentes de bypass sob demanda (grupo de agentes de bypass sob demanda) por 9 meses.

O desfecho primário foi a taxa média anual de sangramentos durante o período de eficácia na população com intenção de tratar estimada pelo modelo binomial negativo. A segurança foi avaliada como um desfecho secundário na população de segurança.

Entre 14 de fevereiro de 2018 e 23 de junho de 2021, 85 participantes foram selecionados para inclusão, dos quais 57 (67%; 57 [100%] homens; idade mediana de 27,0 anos [IQR 19,5-33,5]) foram designados aleatoriamente: 19 (33%) participantes para o grupo de agente de bypass sob demanda e 38 (67%) participantes para a profilaxia com fitusiran.

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A taxa média de sangramentos anualizada baseada em modelo binomial negativo foi significativamente menor no grupo de profilaxia com fitusiran (1,7 [IC 95% 1,0-2,7]) do que no grupo de agentes de bypass sob demanda (18,1 [10,6-30,8]), correspondendo a uma redução de 90,8% (IC 95% 80,8-95,6) na taxa de sangramentos anualizada em favor da profilaxia com fitusiran (p <0,0001).

25 (66%) participantes tiveram zero sangramentos tratados no grupo de profilaxia com fitusiran versus 1 (5%) no grupo de agentes de bypass sob demanda.

O evento adverso emergente do tratamento mais frequente no grupo de profilaxia com fitusiran foi o aumento da alanina aminotransferase em 13 (32%) dos 41 participantes na população de segurança; não houve aumento de alanina aminotransferase com eventos adversos emergentes do tratamento no grupo de agentes de bypass sob demanda. Eventos tromboembólicos suspeitos ou confirmados foram relatados em 2 (5%) participantes no grupo de profilaxia com fitusiran. Nenhuma morte foi relatada.

O estudo concluiu que a profilaxia com fitusiran subcutâneo³ resultou em reduções estatisticamente significativas na taxa de sangramentos anualizada em participantes com hemofilia¹ A ou hemofilia¹ B com inibidores, com dois terços dos participantes apresentando zero sangramentos. A profilaxia com fitusiran pode mostrar eficácia hemostática em participantes com hemofilia¹ A ou hemofilia¹ B com inibidores; portanto, a terapêutica⁶ pode ter o potencial de melhorar o manejo de pessoas com hemofilia¹.

Fitusiran na hemofilia¹ A ou hemofilia¹ B sem inibidores

No segundo estudo, o objetivo foi avaliar a eficácia e a segurança da profilaxia com fitusiran em pessoas com hemofilia¹ grave sem inibidores.

Este estudo multicêntrico, aberto e randomizado⁴ de fase 3 foi conduzido em 45 locais em 17 países. Participantes do sexo masculino com pelo menos 12 anos de idade com hemofilia¹ A ou B graves sem inibidores, que já haviam sido tratados sob demanda com concentrados de fator de coagulação⁵, foram aleatoriamente designados em uma proporção de 2:1 para receber profilaxia com 80 mg de fitusiran subcutâneo³ uma vez por mês ou para continuar com concentrados de fator de coagulação⁵ sob demanda por um total de 9 meses.

A randomização foi estratificada pelo número de eventos hemorrágicos⁷ nos 6 meses anteriores à triagem (≤10 sangramentos e >10 sangramentos) e por tipo de hemofilia¹ (hemofilia¹ A ou B). O desfecho primário foi a taxa de sangramentos anualizada, analisada no conjunto de análise de intenção de tratar. A segurança e a tolerabilidade foram avaliadas no conjunto de análise de segurança.

Entre 1º de março de 2018 e 14 de julho de 2021, 177 participantes do sexo masculino foram selecionados para elegibilidade e 120 foram designados aleatoriamente para receber profilaxia com fitusiran (n = 80) ou concentrados de fator de coagulação⁵ sob demanda (n = 40). O acompanhamento médio foi de 7,8 meses (IQR 7,8-7,8) no grupo fitusiran e 7,8 meses (7,8-7,8) no grupo de concentrados de fator de coagulação⁵ sob demanda.

A mediana da taxa de sangramentos anualizada foi de 0,0 (0,0-3,4) no grupo fitusiran e 21,8 (8,4-41,0) no grupo de concentrados de fator de coagulação⁵ sob demanda. A taxa de sangramento média anual estimada foi significativamente menor no grupo de profilaxia com fitusiran (3,1 [IC 95% 2,3-4,3]) do que no grupo de concentrados de fator de coagulação⁵ sob demanda (31,0 [21,1- 45,5]; razão de taxa 0,101 [IC 95% 0,064-0,159]; p <0,0001).

No grupo fitusiran, 40 (51%) dos 79 participantes tratados não tiveram sangramentos tratados em comparação com 2 (5%) dos 40 participantes no grupo de concentrados de fator de coagulação⁵ sob demanda.

Aumento da concentração de alanina aminotransferase (18 [23%] de 79 participantes no conjunto de análise de segurança) foi o evento adverso emergente do tratamento mais comum no grupo fitusiran, e hipertensão⁸ (4 [10%] de 40 participantes) foi o mais comum no grupo de concentrados de fator de coagulação⁵ sob demanda.

Eventos adversos graves emergentes do tratamento foram relatados em cinco (6%) participantes no grupo fitusiran (colelitíase⁹ [n = 2, 3%], colecistite¹⁰ [n = 1, 1%], infecção¹¹ do trato respiratório inferior [n = 1, 1 %] e asma¹² [n = 1, 1%]) e cinco (13%) participantes no grupo de concentrados de fator de coagulação⁵ sob demanda (gastroenterite¹³, pneumonia¹⁴, ideação suicida, diplopia¹⁵, osteoartrite¹⁶, hemorragia¹⁷ epidural¹⁸, fratura¹⁹ de úmero²⁰, hemorragia¹⁷ subdural e fratura¹⁹ da tíbia²¹ [todos n = 1, 3%]). Não foram relatadas tromboses²² ou mortes relacionadas ao tratamento.

O estudo concluiu que, em participantes com hemofilia¹ A ou B sem inibidores, a profilaxia com fitusiran resultou em reduções significativas na taxa de sangramento anual em comparação com concentrados de fator de coagulação⁵ sob demanda e em nenhum evento hemorrágico²³ em aproximadamente metade dos participantes. A profilaxia com fitusiran mostra eficácia hemostática tanto na hemofilia¹ A quanto na hemofilia¹ B e, portanto, tem o potencial de ser transformadora no manejo de todas as pessoas com hemofilia¹.