Descoberta do sistema de grupo sanguíneo MAL esclarece mistério de mais de 50 anos

A descoberta de um novo grupo sanguíneo, o MAL, resolveu um mistério de 50 anos. Pesquisadores do NHS Blood and Transplant (NHSBT) em Bristol, Inglaterra, do Laboratório Internacional de Referência de Grupos Sanguíneos (IBGRL) do NHSBT e da Universidade de Bristol identificaram a base genética do antígeno¹ AnWj do grupo sanguíneo, anteriormente conhecido, mas misterioso. As descobertas permitem a identificação e o tratamento de pacientes raros que não possuem esse grupo sanguíneo.

Algumas pessoas podem não possuir esse grupo sanguíneo devido a alguma doença, mas a rara forma hereditária do fenótipo² AnWj-negativo foi encontrada em apenas alguns indivíduos, embora, graças à recente descoberta, será mais fácil encontrar outros no futuro.

Os dois sistemas de grupos sanguíneos mais conhecidos são o ABO e o Rh, mas o sangue³ é mais complexo e a compatibilidade entre os outros grupos pode salvar vidas.

Se pessoas com AnWj-negativo receberem sangue³ com AnWj-positivo, podem sofrer uma reação transfusional, e esta pesquisa permite o desenvolvimento de novos testes de genotipagem para detectar esses indivíduos raros e reduzir o risco de complicações associadas à transfusão⁴.

O antígeno¹ AnWj – um antígeno¹ é um marcador de superfície – foi descoberto em 1972, mas sua origem genética era desconhecida até agora. A nova pesquisa, publicada no periódico Blood, da Sociedade Americana de Hematologia, estabelece um novo sistema de grupo sanguíneo (MAL), o 47º já descoberto, como o hospedeiro do antígeno¹ AnWj.

A equipe de pesquisa estabeleceu que o AnWj é transportado pela proteína Mal. Mais de 99,9% das pessoas são AnWj-positivas, e esses indivíduos demonstraram expressar a proteína Mal de comprimento total em suas hemácias⁵, a qual não estava presente nas células⁶ de indivíduos AnWj-negativos. A equipe identificou deleções homozigóticas no gene MAL associadas ao fenótipo² AnWj-negativo hereditário.

A razão mais comum para ser AnWj-negativo é sofrer de um distúrbio hematológico ou de alguns tipos de câncer⁷ que suprimem a expressão do antígeno¹. Apenas um número muito pequeno de pessoas é AnWj-negativo devido a uma causa genética. Havia cinco indivíduos geneticamente AnWj-negativos no estudo, incluindo uma família de árabes-israelenses. O sangue³ testado incluía uma amostra doada em 2015 por uma senhora que foi a primeira pessoa AnWj-negativa a ser descoberta na década de 1970.

A equipe de pesquisa utilizou o sequenciamento completo do exoma⁸ (o sequenciamento genético de todo o DNA que codifica proteínas⁹) para demonstrar que esses raros casos hereditários eram causados por deleções homozigóticas na sequência de DNA do gene MAL, que codifica a proteína Mal.

A comprovação de que a proteína Mal é responsável pela ligação dos anticorpos¹⁰ AnWj isolados desses pacientes raros foi obtida por meio de experimentos que demonstraram o surgimento de reatividade específica com células⁶ nas quais os pesquisadores introduziram o gene MAL normal, mas não o gene mutante.

Saiba mais sobre "Grupos sanguíneos", "O fator Rh no sangue³" e "Antígenos¹¹ e anticorpos¹⁰ - o que são".

Louise Tilley, cientista sênior¹² de pesquisa do Laboratório de Referência de Hemácias⁵ do NHS Blood and Transplant, afirmou: “A origem genética do AnWj tem sido um mistério por mais de 50 anos, e um mistério que eu pessoalmente venho tentando desvendar há quase 20 anos da minha carreira. Representa uma enorme conquista e o ápice de um longo esforço coletivo finalmente estabelecer esse novo sistema de grupo sanguíneo e poder oferecer o melhor atendimento a pacientes raros, porém importantes.

“O trabalho foi difícil porque os casos genéticos são muito raros. Não teríamos conseguido isso sem o sequenciamento do exoma⁸, já que o gene que identificamos não era um candidato óbvio e pouco se sabe sobre a proteína Mal nas hemácias⁵. Comprovar nossas descobertas foi um desafio, e agradecemos a ajuda de todos os nossos colaboradores e dos pacientes, sem os quais não teríamos chegado a este ponto.”

Nicole Thornton, chefe do Laboratório de Referência de Hemácias⁵ no NHS Blood and Transplant, disse: “Resolver a base genética do AnWj tem sido um dos nossos projetos mais desafiadores. Há muito trabalho envolvido em comprovar que um gene realmente codifica um antígeno¹ do grupo sanguíneo, mas é isso que nos apaixona: fazer essas descobertas para o benefício de pacientes com doenças raras em todo o mundo. Agora, testes de genotipagem podem ser desenvolvidos para identificar pacientes e doadores geneticamente negativos para AnWj. Esses testes podem ser adicionados às plataformas de genotipagem existentes.”

O Dr. Tim Satchwell, professor sênior¹² da UWE Bristol, que contribuiu para o estudo enquanto pesquisador da Universidade de Bristol, disse: “Mal é uma proteína muito pequena com algumas propriedades interessantes, o que dificultou sua identificação e significou que precisávamos seguir várias linhas de investigação para reunir as provas necessárias para estabelecer esse sistema de grupo sanguíneo. Poder combinar nossa experiência para finalmente alcançar esse objetivo trouxe muita satisfação para toda a equipe.”

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Deleções no gene MAL resultam na perda da proteína Mal, definindo o raro fenótipo² hereditário do grupo sanguíneo AnWj-negativo

A base genética do antígeno¹ de glóbulos vermelhos AnWj, de alta prevalência¹³, permanece sem solução desde sua identificação em 1972, apesar das associações relatadas com CD44 e a histona metiltransferase Smyd1. O desenvolvimento de anti-AnWj, que pode ser clinicamente significativo, geralmente se deve à supressão transitória da expressão do antígeno¹, mas um pequeno número de indivíduos com fenótipo² AnWj-negativo persistente, herdado de forma autossômica¹⁴ recessiva, foi relatado.

O sequenciamento de exoma⁸ completo de indivíduos com o raro fenótipo² AnWj-negativo herdado não revelou mutações compartilhadas em CD44H ou SMYD1; em vez disso, descobriu-se homozigose para a mesma grande deleção exônica em MAL, o que foi confirmado em outros indivíduos AnWj-negativos não relacionados.

O gene MAL codifica uma proteína proteolipídica de membrana integral multipasso, de mielina¹⁵ e de linfócitos (Mal), que relatou-se desempenhar funções essenciais no transporte celular e na estabilidade da membrana.

Indivíduos AnWj-positivos demonstraram expressar a proteína Mal de comprimento total em suas membranas eritrocitárias, a qual não estava presente nas membranas de indivíduos AnWj-negativos, independentemente de sua origem genética ser hereditária ou por supressão.

Além disso, a ligação de anticorpos¹⁰ anti-AnWj foi capaz de inibir a ligação de anticorpos¹⁰ anti-Mal às hemácias⁵ AnWj-positivas, demonstrando que os anticorpos¹⁰ se ligam à mesma molécula. A super expressão de Mal em uma linhagem celular eritroide resultou na expressão do antígeno¹ AnWj, independentemente da presença ou ausência de CD44, demonstrando que a Mal é tanto necessária quanto suficiente para a expressão de AnWj.

Esses dados elucidam a base genética do fenótipo² AnWj-negativo hereditário, estabelecendo as bases para um novo sistema de grupo sanguíneo e reduzindo ainda mais o número de antígenos¹¹ de grupos sanguíneos ainda não identificados.

Leia sobre "Doação de sangue³" e "Transfusão⁴ de sangue³".

Fontes:
Blood, publicação em 26 de dezembro de 2024.
University of Bristol, notícia publicada em 16 de setembro de 2024.