Descoberta uma das principais causas da doença inflamatória intestinal

Pesquisadores do Francis Crick Institute, trabalhando com a University College London e o Imperial College London, descobriram uma nova via biológica que é um dos principais impulsionadores da doença inflamatória intestinal (DII) e condições relacionadas, e que pode ser um alvo usando medicamentos existentes.

Cerca de 5% da população mundial e uma em cada dez pessoas no Reino Unido são atualmente afetadas por uma doença autoimune¹, como DII, o termo genérico para a doença de Crohn² e a colite³ ulcerativa. Essas doenças também estão se tornando mais comuns, com mais de meio milhão de pessoas vivendo com DII no Reino Unido em 2022, quase o dobro dos 300.000 estimados anteriormente.

Apesar da prevalência⁴ crescente, os tratamentos atuais não funcionam em todos os pacientes e as tentativas de desenvolver novos medicamentos geralmente falham devido à nossa compreensão incompleta do que causa a DII.

Em pesquisa publicada na Nature, cientistas do Crick fizeram uma jornada em um “deserto genético” — uma área do DNA que não codifica proteínas⁵ — que já foi associada à DII e a várias outras doenças autoimunes⁶.

Eles descobriram que esse deserto genético contém um “potenciador”, uma seção de DNA que é como um botão de volume para genes próximos, capaz de aumentar a quantidade de proteínas⁵ que eles produzem. A equipe descobriu que esse potenciador em particular era ativo apenas em macrófagos⁷, um tipo de célula⁸ imune conhecida por ser importante na DII, e impulsionava um gene chamado ETS2, com níveis mais altos correlacionados com um risco maior de doença.

Usando edição genética, os cientistas mostraram que o ETS2 era essencial para quase todas as funções inflamatórias em macrófagos⁷, incluindo várias que contribuem diretamente para danos aos tecidos na DII. Surpreendentemente, simplesmente aumentar a quantidade de ETS2 em macrófagos⁷ em repouso os transformou em células⁹ inflamatórias que se assemelhavam muito às de pacientes com DII.

A equipe também descobriu que muitos outros genes anteriormente ligados à DII fazem parte da via ETS2, fornecendo mais evidências de que esse gene é uma das principais causas da DII.

Saiba mais sobre "Doença inflamatória intestinal", "Doença de Crohn²" e "Retocolite ulcerativa".

Medicamentos específicos que bloqueiam o ETS2 não existem, então a equipe procurou por medicamentos que pudessem reduzir indiretamente sua atividade. Eles descobriram que os inibidores de MEK, medicamentos já prescritos para outras condições não inflamatórias, eram previstos para desligar os efeitos inflamatórios do ETS2.

Os pesquisadores então colocaram isso à prova e descobriram que esses medicamentos não apenas reduziram a inflamação¹⁰ em macrófagos⁷, mas também em amostras intestinais de pacientes com DII.

Como os inibidores de MEK podem ter efeitos colaterais¹¹ em outros órgãos, os pesquisadores agora estão trabalhando com a entidade filantrópica LifeArc para encontrar maneiras de administrar inibidores de MEK diretamente aos macrófagos⁷.

James Lee, líder do grupo do Laboratório de Mecanismos Genéticos de Doenças no Crick e gastroenterologista consultor no Royal Free Hospital e na University College London, que liderou a pesquisa, disse: “A DII geralmente se desenvolve em jovens e pode causar sintomas¹² graves que interrompem a educação, os relacionamentos, a vida familiar e o emprego. Melhores tratamentos são necessários urgentemente.”

“Usando a genética como ponto de partida, descobrimos uma via que parece desempenhar um papel importante na DII e em outras doenças inflamatórias. De forma emocionante, mostramos que isso pode ser direcionado terapeuticamente, e agora estamos trabalhando em como garantir que essa abordagem seja segura e eficaz para tratar pessoas no futuro.”

Christina Stankey, aluna de doutorado no Crick e primeira autora junto com Christophe Bourges e Lea-Maxie Haag, disse: “A DII e outras condições autoimunes⁶ são realmente complexas, com múltiplos fatores de risco genéticos e ambientais, então encontrar uma das vias centrais e mostrar como isso pode ser desativado com um medicamento existente é um grande passo à frente.”

Ruth Wakeman, Diretora de Serviços, Advocacia e Evidências na Crohn's & Colitis UK disse: “Todos os anos, mais de 25.000 pessoas são informados de que têm Doença Inflamatória Intestinal. A doença de Crohn² e a colite³ são condições complexas e duradouras para as quais não há cura, mas pesquisas como esta estão nos ajudando a responder algumas das grandes questões sobre o que as causa. Quanto mais pudermos entender sobre a Doença Inflamatória Intestinal, mais provável será que consigamos ajudar os pacientes a viver bem com essas condições. Esta pesquisa é um passo realmente emocionante em direção à possibilidade de um mundo livre de Crohn e colite³ um dia.”

Lauren Golightly tem 27 anos e foi diagnosticada com Doença de Crohn² em 2018 após sentir cólicas¹³ estomacais, sangue¹⁴ nas fezes e hábitos intestinais irregulares.

Ela disse: “A doença de Crohn² teve um grande impacto na minha vida. Tive uma jornada difícil desde o diagnóstico¹⁵, com muitas internações hospitalares, vários medicamentos diferentes e até mesmo uma cirurgia para colocar uma bolsa de estoma¹⁶ temporária. Uma das coisas mais difíceis sobre ter Doença Inflamatória Intestinal (DII) é a incerteza em torno dela. Ainda tenho crises e ainda posso passar um bom tempo no hospital. Aprender sobre essa pesquisa é emocionante e encorajador. Tenho esperança de que isso possa potencialmente fazer a diferença para mim e para tantas outras centenas de milhares de pessoas que vivem com DII.”

Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

Um deserto de genes associado a doenças direciona a inflamação¹⁰ de macrófagos⁷ por meio do ETS2

Taxas crescentes de doenças autoimunes⁶ e inflamatórias representam uma ameaça crescente à saúde¹⁷ humana. Isso é agravado pela eficácia limitada dos tratamentos disponíveis e altas taxas de falha durante o desenvolvimento de medicamentos, destacando uma necessidade urgente de entender melhor os mecanismos da doença.

Neste estudo, mostrou-se como a genômica funcional pode abordar esse desafio. Ao investigar um haplótipo intergênico em chr21q22 – que foi independentemente associado à doença inflamatória intestinal, espondilite anquilosante, colangite esclerosante primária e arterite de Takayasu – identificou-se que o gene causal, ETS2, é um regulador central de macrófagos⁷ inflamatórios humanos e delineou-se o mecanismo de doença compartilhado que amplifica a expressão do ETS2.

Os genes regulados pela via ETS2 foram proeminentemente expressos em tecidos doentes e mais enriquecidos para ataques em estudos de associação de todo o genoma da doença inflamatória intestinal do que a maioria das vias descritas anteriormente.

A superexpressão de ETS2 em macrófagos⁷ em repouso reproduziu o estado inflamatório observado em doenças associadas a chr21q22, com regulação positiva de múltiplos alvos de medicamentos, incluindo TNF e IL-23.

Usando um banco de dados de assinaturas celulares, identificou-se medicamentos que podem modular essa via e validou-se a potente atividade anti-inflamatória de uma classe de pequenas moléculas in vitro e ex vivo.

Juntos, esses achados ilustram o poder da genômica funcional, aplicada diretamente em células⁹ humanas primárias, para identificar mecanismos de doenças imunomediadas e potenciais oportunidades terapêuticas.