Estudo sugere genética como causa, não apenas como risco, para algumas formas de Alzheimer

Cientistas estão propondo uma nova forma de compreender a genética da doença de Alzheimer¹, o que significaria que até um quinto dos pacientes seriam considerados como tendo uma forma da doença geneticamente causada.

É quase certo que as pessoas com duas cópias da variante genética APOE4 contrairão a doença de Alzheimer², dizem os pesquisadores, que propuseram uma estrutura sob a qual esses pacientes poderiam ser diagnosticados anos antes dos sintomas³.

Atualmente, a grande maioria dos casos de Alzheimer¹ não tem uma causa claramente identificada. A nova designação, proposta num estudo publicado na revista Nature Medicine, poderá ampliar o âmbito dos esforços para desenvolver tratamentos, incluindo terapia genética, e afetar o desenho de ensaios clínicos⁴.

Poderia também significar que centenas de milhares de pessoas só nos Estados Unidos poderiam, se assim o desejassem, receber um diagnóstico⁵ de Alzheimer¹ antes de desenvolverem quaisquer sintomas³ de declínio cognitivo⁶, embora atualmente não existam tratamentos para pessoas nessa fase.

A nova classificação tornaria este tipo de Alzheimer¹ uma das doenças genéticas mais comuns no mundo, disseram especialistas médicos.

“Esta reconceitualização que propomos não afeta uma pequena minoria de pessoas”, disse o Dr. Juan Fortea, autor do estudo e diretor da Unidade de Memória Sant Pau, em Barcelona, Espanha. “Às vezes dizemos que não sabemos a causa da doença de Alzheimer”, mas, disse ele, isso significaria que cerca de 15 a 20 por cento dos casos “podem ser atribuídos a uma causa, e a causa está nos genes.”

A ideia envolve uma variante genética chamada APOE4. Os cientistas sabem há muito tempo que herdar uma cópia da variante aumenta o risco de desenvolver Alzheimer¹ e que as pessoas com duas cópias, herdadas de cada progenitor, têm um risco muito aumentado.

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O novo estudo analisou dados de mais de 500 pessoas com duas cópias de APOE4, um conjunto significativamente maior do que em estudos anteriores. Os pesquisadores descobriram que quase todos esses pacientes desenvolveram a patologia⁹ biológica da doença de Alzheimer², e os autores dizem que duas cópias da APOE4 devem agora ser consideradas uma causa da doença de Alzheimer² – e não simplesmente um fator de risco¹⁰.

Os pacientes também desenvolveram a patologia⁹ de Alzheimer¹ relativamente jovens, descobriu o estudo. Aos 55 anos, mais de 95% tinham marcadores biológicos associados à doença. Aos 65 anos, quase todos apresentavam níveis anormais de uma proteína chamada amiloide, que forma placas¹¹ no cérebro¹², uma característica do Alzheimer¹. E muitos começaram a desenvolver sintomas³ de declínio cognitivo⁶ aos 65 anos, mais jovens do que a maioria das pessoas sem a variante APOE4.

“O ponto crítico é que estes indivíduos são frequentemente sintomáticos 10 anos mais cedo do que aqueles com outras formas da doença de Alzheimer”, disse a Dra. Reisa Sperling, neurologista¹³ do Mass General Brigham em Boston e autora do estudo.

Ela acrescentou: “No momento em que são detectados e diagnosticados clinicamente, porque geralmente são mais jovens, eles têm mais patologia”.

Pessoas com duas cópias, conhecidas como homozigotos APOE4, representam 2 a 3 por cento da população em geral, mas estima-se que representem 15 a 20 por cento das pessoas com demência⁷ de Alzheimer¹, disseram os especialistas. As pessoas com uma cópia representam cerca de 15 a 25 por cento da população em geral e cerca de 50 por cento dos pacientes com demência⁷ de Alzheimer¹.

A variante mais comum é chamada APOE3, que parece ter um efeito neutro no risco de Alzheimer¹. Cerca de 75 por cento da população em geral possui uma cópia de APOE3 e mais da metade da população em geral possui duas cópias.

Especialistas em Alzheimer¹ não envolvidos no estudo disseram que classificar a condição de duas cópias como Alzheimer¹ geneticamente determinado poderia ter implicações significativas, incluindo o incentivo ao desenvolvimento de medicamentos além do recente foco principal da área em tratamentos que visam e reduzem a amiloide.

O Dr. Samuel Gandy, pesquisador de Alzheimer¹ no Mount Sinai, em Nova York, que não esteve envolvido no estudo, disse que os pacientes com duas cópias de APOE4 enfrentaram riscos de segurança muito maiores com medicamentos antiamiloides.

Quando a Food and Drug Administration aprovou o medicamento antiamiloide Leqembi no ano passado, exigiu um aviso de caixa preta no rótulo dizendo que o medicamento pode causar “eventos graves e potencialmente fatais”, como inchaço¹⁴ e sangramento no cérebro¹², especialmente para pessoas com duas cópias de APOE4. Alguns centros de tratamento decidiram não oferecer Leqembi, uma infusão intravenosa, a esses pacientes.

Dr. Gandy e outros especialistas disseram que classificar esses pacientes como portadores de uma forma genética distinta de Alzheimer¹ estimularia o interesse no desenvolvimento de medicamentos que sejam seguros e eficazes para eles e acrescentaria urgência¹⁵ aos esforços atuais para prevenir o declínio cognitivo⁶ em pessoas que ainda não apresentam sintomas³.

“Em vez de dizer que não temos nada para você, vamos procurar um ensaio”, disse o Dr. Gandy, acrescentando que esses pacientes deveriam ser incluídos nos ensaios em idades mais jovens, dado o quão cedo a patologia⁹ inicia.

Além de tentar desenvolver medicamentos, alguns pesquisadores estão explorando a edição genética para transformar a APOE4 numa variante chamada APOE2, que parece proteger contra a doença de Alzheimer². Outra abordagem de terapia genética em estudo envolve a injeção¹⁶ de APOE2 no cérebro¹² dos pacientes.

O novo estudo teve algumas limitações, incluindo a falta de diversidade, que pode tornar os resultados menos generalizáveis. A maioria dos pacientes no estudo tinha ascendência europeia. Embora duas cópias do APOE4 também aumentem muito o risco de Alzheimer¹ em outras etnias, os níveis de risco diferem, disse o Dr. Michael Greicius, neurologista¹³ da Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford, que não esteve envolvido na pesquisa.

“Um argumento importante contra a interpretação dos pesquisadores é que o risco de doença de Alzheimer² em homozigotos APOE4 varia substancialmente entre diferentes ascendências genéticas”, disse o Dr. Greicius, co-autor de um estudo que descobriu que pessoas brancas com duas cópias de APOE4 tinham 13 vezes mais risco do que pessoas brancas com duas cópias de APOE3, enquanto pessoas negras com duas cópias de APOE4 tinham 6,5 vezes mais risco do que pessoas negras com duas cópias de APOE3.

“Isso tem implicações críticas ao aconselhar os pacientes sobre o risco genético para a doença de Alzheimer², informado pela ancestralidade”, disse ele, “e também fala de alguma genética e biologia ainda a serem descobertas que presumivelmente impulsionam essa enorme diferença de risco”.

De acordo com a atual compreensão genética da doença de Alzheimer², menos de 2% dos casos são considerados geneticamente causados. Alguns desses pacientes herdaram uma mutação¹⁷ em um dos três genes e podem desenvolver sintomas³ já aos 30 ou 40 anos. Outros são pessoas com síndrome de Down¹⁸, que possuem três cópias de um cromossomo¹⁹ contendo uma proteína que muitas vezes leva ao que é chamado de doença de Alzheimer² associada à síndrome de Down¹⁸.

Sperling disse que se acredita que as alterações genéticas nesses casos alimentam o acúmulo de amiloide, enquanto se acredita que o APOE4 interfere na eliminação do acúmulo de amiloide.

Segundo a proposta dos pesquisadores, ter uma cópia de APOE4 continuaria a ser considerado um fator de risco¹⁰, não suficiente para causar a doença de Alzheimer², disse a Dra. É incomum que as doenças sigam esse padrão genético, chamado “semidominância”, com duas cópias de uma variante causando a doença, mas uma cópia apenas aumentando o risco, disseram os especialistas.

A nova recomendação levantará questões sobre se as pessoas devem fazer o teste para determinar se têm a variante APOE4.

O Dr. Greicius disse que até que haja tratamentos para pessoas com duas cópias de APOE4 ou ensaios de terapias para prevenir o desenvolvimento de demência⁷, “minha recomendação é que se você não tiver sintomas³, você definitivamente não deveria descobrir seu status de APOE”.

Ele acrescentou: “Isso só causará tristeza neste momento”.

Encontrar maneiras de ajudar esses pacientes deve ocorrer o quanto antes, disse a Dra. Sperling, acrescentando: “Esses indivíduos estão desesperados, eles viram isso em ambos os pais com frequência e realmente precisam de terapia”.

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Confira a seguir o resumo do artigo publicado.

A homozigose APOE4 representa uma forma genética distinta da doença de Alzheimer²

Este estudo teve como objetivo avaliar o impacto da homozigose APOE4 na doença de Alzheimer² (DA), examinando²⁰ suas alterações clínicas, patológicas e de biomarcadores para verificar se os homozigotos APOE4 constituem uma forma distinta e geneticamente determinada de DA.

Foram analisados dados do Centro Coordenador Nacional de Alzheimer¹ e de cinco grandes coortes com biomarcadores de DA. A análise incluiu 3.297 indivíduos para o estudo patológico e 10.039 para o estudo clínico.

Os resultados revelaram que quase todos os homozigotos APOE4 exibiam patologia⁹ da DA e tinham níveis significativamente mais elevados de biomarcadores da DA a partir dos 55 anos em comparação com os homozigotos APOE3.

Aos 65 anos, quase todos apresentavam níveis de amiloide anormais no líquido cefalorraquidiano²¹ e 75% apresentavam exames de amiloide positivos, com a prevalência²² desses marcadores aumentando com a idade, indicando penetrância²³ quase total da biologia da DA em homozigotos APOE4.

A idade de início dos sintomas³ foi mais precoce nos homozigotos APOE4, aos 65,1 anos, com um intervalo de predição de 95% mais estreito do que nos homozigotos APOE3. A previsibilidade do início dos sintomas³ e a sequência de alterações dos biomarcadores nos homozigotos APOE4 espelharam aqueles na DA autossômica²⁴ dominante e na síndrome de Down¹⁸.

No entanto, no estágio de demência⁷, não houve diferenças na tomografia por emissão de pósitrons de amiloide ou tau entre os haplótipos, apesar das alterações clínicas e de biomarcadores anteriores.

O estudo conclui que os homozigotos APOE4 representam uma forma genética da DA, sugerindo a necessidade de estratégias de prevenção, ensaios clínicos⁴ e tratamentos individualizados.

Fontes:
Nature Medicine, publicação em 06 de maio de 2024.
The New York Times, notícia publicada em 06 de maio de 2024.