Condições autoimunes foram associadas a genes do cromossomo X reativados
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As fêmeas de mamíferos têm um risco maior de desenvolver doenças autoimunes1, como o lúpus2. Agora, um estudo em camundongos, publicado na revista Science Advances, sugere que o motivo disso pode ser uma falha na inativação de uma cópia do cromossomo3 X em fêmeas de mamíferos à medida que envelhecem, fazendo com que cópias extras de genes que deveriam estar permanentemente desligadas sejam reativadas.
É provável que as descobertas se apliquem a todos os mamíferos, incluindo os humanos, diz Céline Morey, da Universidade Paris Cité, na França, e podem explicar porque as mulheres mais velhas têm maior probabilidade de desenvolver doenças como a artrite reumatoide4.
Enquanto os mamíferos machos geralmente possuem um cromossomo3 X e um cromossomo3 Y, a maioria das fêmeas dos mamíferos possui duas cópias do cromossomo3 X. Se todos os genes em ambos os cromossomos5 X estivessem ativos, as mulheres receberiam uma dose dupla dos produtos genéticos em comparação com os homens.
Em vez disso, logo após o início do desenvolvimento dos embriões, a maioria dos genes numa das duas cópias do cromossoma X é desligada, um fenômeno conhecido como inativação do X.
Leia sobre "Genética - conceitos básicos" e "O processo de envelhecimento".
Morey e seus colegas começaram a estudar esse processo criando camundongos que não possuem um dos genes envolvidos na inativação do X. Esta eliminação não impede totalmente a inativação do X – o que seria fatal – mas diminui a sua força.
No início, os camundongos pareciam normais. “Tivemos que esperar que os camundongos envelhecessem para finalmente ver algo errado, porque de outra forma eles estavam felizes”, diz Morey.
Na idade avançada, os camundongos desenvolveram sintomas6 semelhantes aos do lúpus2, como um baço7 aumentado.
A equipe descobriu que vários genes-chave no cromossomo3 X inativado em suas células8 imunológicas foram sendo reativados à medida que os animais envelheciam. Esses genes regulam o sistema imunológico9 e já se sabe que um deles, chamado TLR7, afeta o risco das pessoas desenvolverem lúpus2.
Suspeita-se que doses mais elevadas de genes como o TLR7 tornam as pessoas com dois cromossomos5 X mais resistentes a muitas doenças infecciosas, mas também mais propensas a doenças autoimunes1. O novo estudo fornece a evidência mais forte até agora de que doses mais elevadas poderiam ocorrer devido à falha em manter a inativação do X.
Morey espera que as descobertas possam levar a melhores tratamentos para doenças autoimunes1, como a artrite reumatoide4, que é mais comum em idades mais avançadas e em mulheres em comparação com os homens.
“Se identificarmos os genes envolvidos, talvez possamos conceber alguns tratamentos que tenham como alvo fatores-chave específicos”, diz Morey.
No artigo publicado, os pesquisadores descrevem como a inativação alterada do cromossomo3 X predispõe à autoimunidade10.
Eles relatam que, nos mamíferos, machos e fêmeas apresentam diferenças marcantes nas respostas imunológicas. Os machos são globalmente mais sensíveis a doenças infecciosas, enquanto as fêmeas são mais suscetíveis à autoimunidade10 sistêmica.
A inativação do cromossomo3 X (ICX), o mecanismo epigenético que garante o silenciamento de um X nas mulheres, pode participar desses vieses sexuais.
Perturbou-se a expressão do gatilho de ICX, o RNA não codificante Xist, em camundongos fêmeas. Isto resultou na reativação de genes no X inativo, incluindo membros da via de sinalização do receptor do tipo Toll 7 (TLR7), em monócitos11/macrófagos12 e células dendríticas13 e B.
Consequentemente, camundongos fêmeas desenvolveram espontaneamente sinais14 inflamatórios típicos do lúpus2, incluindo autoanticorpos anti ácido nucleico, aumento da frequência de células8 B do centro germinativo15 e associadas à idade e expansão de monócitos11/macrófagos12 e células dendríticas13.
Mecanisticamente, a sinalização de TLR7 é desregulada em macrófagos12, levando à expressão sustentada de genes alvo após estimulação.
Esses achados fornecem uma ligação direta entre a manutenção da inativação do cromossomo3 X e as manifestações autoimunes1 com tendência feminina, e destacam a ICX alterada como causa de autoimunidade10.
Veja também sobre "Doenças autoimunes1", "Lúpus2 eritematoso16" e "Artrite reumatoide4".
Fontes:
Science Advances, Vol. 10, Nº 18, em 03 de maio de 2024.
New Scientist, notícia publicada em 03 de maio de 2024.
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