Nova terapia CAR-T diminuiu o glioblastoma, com uma única infusão de células resultando em rápida regressão do tumor cerebral

Dois estudos preliminares sugerem que células¹ imunológicas projetadas de próxima geração mostram-se promissoras contra uma das formas mais temidas de câncer². Esses primeiros estudos com células¹ imunológicas modificadas mostram resultados drásticos, mas muitas vezes de curta duração, no glioblastoma, o câncer² cerebral mais agressivo.

Em um pequeno estudo de fase I, publicado no The New England Journal of Medicine, os pesquisadores testaram uma nova abordagem à terapia com células¹ T com receptor de antígeno³ quimérico (CAR). Nesse primeiro ensaio em humanos, três pacientes com glioblastoma recorrente que foram tratados com células¹ T CARv3-TEAM-E apresentaram regressão tumoral “dramática e rápida” poucos dias após receberem uma única infusão intraventricular, relataram Marcela Maus, MD, PhD, do Massachusetts General Hospital e da Harvard Medical School em Boston, e colegas.

“Este estudo mostra que respostas antitumorais mediadas por CAR podem ser rapidamente obtidas em pacientes com glioblastoma, mesmo naqueles com doença cerebral intraparenquimatosa avançada”, escreveram Maus e colaboradores do estudo INCIPIENT.

O produto usa células¹ CAR-T projetadas para atingir o antígeno³ específico do tumor⁴, o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) variante III (EGFRvIII), bem como a proteína EGFR de tipo selvagem, por meio da secreção de uma molécula de anticorpo⁵ que engaja células¹ T (TEAM), explicou a equipe de pesquisa.

No entanto, “apesar das respostas notáveis nesta série de casos, observamos uma eventual progressão tumoral em dois dos três participantes, o que correspondeu em parte à persistência limitada de células¹ T CARv3-TEAM-E ao longo das semanas após a infusão”, escreveram Maus e colaboradores. “Como tal, estes dados pedem uma avaliação futura das células¹ T CARv3-TEAM-E juntamente com estratégias especificamente concebidas para aumentar a durabilidade, talvez através de pré-condicionamento com quimioterapia⁶ ou infusões adicionais programadas”.

Embora a terapia com células¹ CAR-T tenha demonstrado eficácia comprovada em cânceres do sangue⁷, a sua utilização em tumores sólidos tem sido limitada até hoje, salientaram os autores.

Maus e colegas, num estudo anterior, desenvolveram células¹ CAR-T para atingir o EGFRvIII, que é expresso em cerca de 30% dos glioblastomas. Quando essa abordagem teve efeito limitado, eles projetaram as células¹ CAR-T para fornecer TEAMs contra o EGFR de tipo selvagem, que não é expresso no tecido⁸ cerebral normal, mas é quase sempre expresso no glioblastoma.

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Assim, este primeiro estudo em humanos, iniciado pelo investigador e aberto foi projetado para avaliar este produto de células¹ T projetado – CARv3-TEAM-E – em pacientes com glioblastoma recorrente ou recém-diagnosticado.

O estudo inscreveu os três primeiros pacientes entre março e julho de 2023. Todos foram tratados com radiação padrão e quimioterapia⁶ com temozolomida (Temodar) e entraram no estudo após recorrência⁹ da doença.

Um paciente era um homem de 74 anos que apresentou recorrência⁹ da doença 12 meses após o diagnóstico¹⁰. No primeiro dia após a infusão do produto CAR-T, os exames de imagem mostraram rápida regressão do tumor⁴, que foi confirmada nos exames de imagem nas 2 semanas seguintes. No entanto, essa melhoria foi transitória e ele recebeu uma segunda infusão de células¹ CAR-T no dia 37.

A próxima participante foi uma mulher de 57 anos que se inscreveu no estudo quando os exames de imagem mostraram evidências de doença recorrente 6 meses após o diagnóstico¹⁰. Uma ressonância magnética¹¹ no quinto dia após uma única infusão de células¹ CAR-T mostrou regressão quase completa do tumor⁴. No entanto, tal como aconteceu com o primeiro paciente, a melhoria foi transitória, com evidência de recorrência⁹ aparecendo dentro de 1 mês após a infusão.

O terceiro paciente era um homem de 72 anos que apresentou evidência de progressão 20 meses após o diagnóstico¹⁰ e foi incluído no estudo com base no seu status de EGFRvIII no início do diagnóstico¹⁰. No segundo dia após a infusão das células¹ CAR-T, os exames de imagem mostraram uma diminuição de 18,5% na área da secção transversal do tumor⁴, que no dia 69 havia diminuído ainda mais, 60,7% em relação ao valor basal pré-infusão. Ao contrário dos outros dois pacientes, a resposta deste paciente permaneceu duradoura na última avaliação, mais de 150 dias após uma única infusão.

Os eventos adversos possivelmente atribuíveis à infusão de células¹ CAR-T incluíram encefalopatia¹² de grau 3 por 3 dias em um paciente e fadiga¹³ de grau 3 por 8 dias em outro. Todos os três pacientes apresentaram febre¹⁴ e alteração do estado mental após a infusão.

“Nosso estudo com células¹ T CARv3-TEAM-E fornece prova de princípio de que múltiplos antígenos¹⁵ de superfície podem ser direcionados simultaneamente com o uso de células¹ CAR-T e confirma que o EGFR é um alvo imunoterapêutico adequado no glioblastoma”, escreveram Maus e co-autores. “Além disso, o anticorpo⁵ que engaja as células¹ T secretado, produzido pelas células¹ CAR-T, era seguro, apesar da expressão generalizada do seu alvo nos tecidos sistêmicos¹⁶.”

Em um outro estudo, publicado na revista Nature Medicine, pesquisadores relatam resultados provisórios de fase 1 do uso de células¹ CAR-T bivalentes intratecais direcionadas a EGFR e IL13Rα2 no glioblastoma recorrente.

Segundo os pesquisadores, o glioblastoma recorrente (GBMr) continua a ser uma importante necessidade médica não atendida, com uma sobrevida¹⁷ global média de menos de 1 ano. Nesse contexto, o artigo descreve os primeiros seis pacientes com GBMr tratados em um estudo de fase 1 de células¹ T com receptor de antígeno³ quimérico (CAR) bivalentes entregues por via intratecal visando o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) e o receptor alfa 2 da interleucina-13 (IL13Rα2).

Os desfechos primários do estudo foram segurança e determinação da dose máxima tolerada. Os desfechos secundários relatados nesta análise provisória incluem a frequência de falhas de fabricação e resposta radiográfica objetiva (RRO) de acordo com critérios modificados da Avaliação de Resposta em Neuro-Oncologia.

Todos os seis pacientes apresentavam doença multifocal progressiva no momento do tratamento. Tanto no nível de dose 1 (1 × 10⁷ células¹; n = 3) quanto no nível de dose 2 (2,5 × 10⁷ células¹; n = 3), a administração de células¹ CART-EGFR-IL13Rα2 foi associada à neurotoxicidade de início precoce, mais consistente com síndrome¹⁸ de neurotoxicidade associada a células¹ imunes efetoras (SNACI) e tratada com altas doses de dexametasona e anakinra (anti-IL1R). Um paciente no nível de dose 2 apresentou toxicidade¹⁹ limitante da dose (anorexia²⁰ de grau 3, fraqueza muscular generalizada e fadiga¹³).

Reduções no realce e no tamanho do tumor⁴ nos momentos iniciais da ressonância magnética¹¹ foram observadas em todos os seis pacientes; no entanto, nenhum preencheu os critérios para RRO.

Nas análises exploratórias de desfecho, foram detectadas abundância substancial de células¹ CAR-T e liberação de citocinas²¹ no líquido cefalorraquidiano²² em todos os seis pacientes.

Tomados em conjunto, estes primeiros dados em humanos demonstram a segurança preliminar e a bioatividade das células¹ CART-EGFR-IL13Rα2 no GBMr.

Um sinal²³ encorajador de eficácia precoce também foi detectado e requer confirmação com pacientes adicionais e um tempo de acompanhamento mais longo.

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Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 13 de março de 2024.
Nature Medicine, publicação em 13 de março de 2024.
MedPage Today, notícia publicada em 13 de março de 2024.
Nature, notícia publicada em 13 de março de 2024.