Pesquisadores suspeitam que uma nova síndrome pode estar associada à exposição pré-natal ao fentanil

Uma possível ligação entre um novo distúrbio do metabolismo¹ do colesterol² e a exposição pré-natal ao fentanil está sob investigação.

A hipótese é que a exposição pré-natal ao fentanil possivelmente interfira no metabolismo¹ do colesterol², levando a achados semelhantes à síndrome³ de Smith-Lemli-Opitz (SLOS) em 10 bebês⁴. No entanto, Erica Fernandes, geneticista clínica da Nemours Children's Health em Wilmington, Delaware, EUA, e os co-autores do estudo alertaram que a causalidade ainda não foi determinada no seu relatório, que foi publicado na revista Genetics in Medicine Open.

Os bebês⁴ incluídos no relatório nasceram após uma gravidez⁵ complicada por múltiplas exposições a medicamentos, incluindo fentanil sem receita médica, observaram Fernandes e colegas.

Todos os bebês⁴ compartilhavam características distintivas, como baixa estatura, microcefalia⁶, ponta nasal encurtada, micrognatia, fenda palatina, prega palmar⁷ única e polegar aduzido, sindactilia do dedo do pé, anomalias genitais, talipes equinovarus e disgenesia⁸ do corpo caloso⁹.

Devido à suspeita clínica de SLOS, foram realizados exames bioquímicos. Entre os bebês⁴, níveis elevados de 7-desidrocolesterol (7-DHC) ou 8-desidrocolesterol (8-DHC) estavam presentes logo após o parto. No entanto, o teste genético não foi diagnóstico¹⁰ e os níveis de 7-DHC e 8-DHC normalizaram posteriormente.

“Os níveis elevados de 7 e 8-DHC são consistentes com uma perturbação da via do metabolismo¹ do colesterol² no período pré-natal, causada por um fator extrínseco e não por um erro inato do metabolismo¹, permitindo a normalização dos estudos metabólicos mais tarde na infância”, Fernandes e colegas escreveram. “A sobreposição dos resultados da nova síndrome³ com aqueles observados em pacientes com SLOS apoia as anormalidades do metabolismo¹ do colesterol² pré-natal como a causa potencial”.

Leia sobre "Malformações¹¹ fetais" e "Quais medicamentos podem ou não ser tomados durante a gravidez⁵".

Já foi demonstrado que certos medicamentos psicotrópicos¹² afetam o metabolismo¹ do colesterol² ao inibir a DHCR7, a enzima¹³ que catalisa a etapa final do processo, observaram os pesquisadores. Eles levantaram a hipótese de que a exposição pré-natal ao fentanil, como um ligante Sigma-1, semelhante ao colesterol² e a muitos precursores do colesterol², “pode afetar a síntese do colesterol² pela inibição da DHCR7 no feto¹⁴ em desenvolvimento, dando origem a achados físicos semelhantes à SLOS”.

Uma hipótese alternativa é que o fentanil “substitui o colesterol² na bolsa de ligação ao colesterol² do receptor suavizada, prejudicando assim a ativação dos fatores de transcrição GLI”, acrescentaram.

“Temos bebês⁴ do nosso estudo que têm características faciais muito marcantes que se parecem muito com SLOS, e também temos pacientes, que não incluímos no artigo, que têm muitas características, mas não todas”, Fernandes disse. Isso é “algo que estamos analisando muito, muito mais de perto, esperançosamente sendo capazes de delinear mais”.

Fernandes e colegas reiteraram a fase inicial do seu pequeno relatório e a necessidade de estudos adicionais antes de tirar quaisquer conclusões definitivas. Eles observaram a falta de estudos laboratoriais sobre os efeitos do fentanil no metabolismo¹ do colesterol² e no desenvolvimento fetal, bem como a ausência de um modelo animal que recapitule o fenótipo¹⁵.

Além disso, devido às difíceis implicações sociais e legais, não foi possível quantificar com precisão o momento e a quantidade de exposição pré-natal ao fentanil neste relatório, acrescentaram.

“Embora o efeito do fentanil no metabolismo¹ do colesterol² não tenha sido testado diretamente, com base em evidências indiretas, é biologicamente plausível que ele afete o metabolismo¹ do colesterol² no feto¹⁴ em desenvolvimento”, sustentaram os autores. Os próximos passos deste grupo incluem trabalhar para determinar se o próprio fentanil ou os contaminantes do fentanil, entre outras possibilidades, podem estar perturbando a via do colesterol², disse Fernandes.

No relatório publicado, os pesquisadores relatam a suspeita de uma nova síndrome³ em indivíduos que compartilhavam baixa estatura, microcefalia⁶, características faciais distintas e anomalias congênitas¹⁶.

Foram inscritos 6 pacientes em um estudo aprovado pelo conselho de revisão institucional e avaliou-se o histórico médico, achados, fotografias faciais e resultados de testes nesta coorte¹⁷ original. Quatro casos adicionais com resultados semelhantes foram contribuídos por médicos de instituições externas, elevando o número de casos notificados para 10 e apoiando a existência desta nova síndrome³.

Os 6 indivíduos inscritos no estudo aprovado pelo conselho de revisão institucional compartilhavam microcefalia⁶, baixa estatura e características faciais distintas. As malformações¹¹ congênitas¹⁶ incluíam fenda palatina, talipes equinovarus ou pé torto congênito¹⁸ e pênis¹⁹ curvo congênito¹⁸ ou hipospádia²⁰. Polegares curtos e largos, prega palmar⁷ única e leve sindactilia dos dedos 2,3 estavam presentes. Um corpo caloso⁹ hipoplásico foi observado em 3 de 5 com avaliação apropriada.

O crescimento e achados físicos dos indivíduos sugeriam síndrome³ de Smith-Lemli-Opitz. Estudos bioquímicos logo após o parto indicaram anormalidades na via do metabolismo¹ do colesterol² que foram posteriormente resolvidas. Nenhuma causa genômica ou genética compartilhada foi identificada. Todos os indivíduos nasceram após uma gravidez⁵ complicada pela exposição pré-natal a opioides de venda livre, particularmente fentanil, sugerindo que o fentanil é teratógeno²¹.

A exposição pré-natal ao fentanil possivelmente interferiu no metabolismo¹ do colesterol², dando origem a achados semelhantes à síndrome³ de Smith-Lemli-Opitz. Esta nova síndrome³ é clinicamente reconhecível. Quatro casos adicionais contribuíram clinicamente para resultados semelhantes, aumentando o número de casos para 10 e apoiando uma nova síndrome³ associada à exposição pré-natal ao fentanil. A avaliação dos critérios de Shepard e Bradford Hill pode ser consistente com o fentanil como teratógeno²¹, embora seja necessária cautela antes de atribuir causalidade e seja necessária a replicação dos dados.

Saiba mais sobre "Agentes teratogênicos²² e Teratologia", "Erros inatos do metabolismo¹" e "Gravidez⁵ de risco: quando pode ocorrer".

Fontes:
Genetics in Medicine Open, Vol. 1, Nº 1, em 27 de setembro de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 29 de dezembro de 2023.