Estratégia experimental visa tratar a perda de visão no glaucoma guiando células-tronco para a retina

Pesquisadores trabalhando com camundongos identificaram uma nova estratégia potencial para substituir células¹ ganglionares da retina² para tratar o glaucoma³, uma das principais causas de cegueira em todo o mundo.

Atualmente não existem tratamentos para reverter a perda de visão⁴ devido à morte de células¹ ganglionares da retina², ou CGRs.

A equipe multidisciplinar, liderada por pesquisadores da Harvard Medical School no Schepens Eye Research Institute do Mass. Eye and Ear (MEE), produziu as CGRs a partir de células-tronco⁵ do sangue⁶.

No estudo, publicado na revista PNAS, os pesquisadores mudaram o microambiente do olho⁷ de uma forma que lhes permitiu retirar células-tronco⁵ do sangue⁶ e transformá-las em células¹ ganglionares da retina² capazes de migrar e sobreviver na retina² do olho⁷.

Eles conduziram seu estudo na retina² de ratos adultos. Se as descobertas forem replicadas em humanos, o trabalho poderá um dia ser aplicado à retina² humana.

Alguns estudos têm analisado a substituição de CGRs por meio de transplantes de células¹, mas esse processo, ainda em fase de pesquisa e desenvolvimento, apresenta limitações. É necessária uma maneira mais precisa de repovoar eficazmente essas células¹ na retina².

Uma limitação que impede o sucesso das atuais estratégias de transplante de células-tronco⁵ na retina² é que a maioria das células¹ do doador permanece no local da injeção⁸ e não migra para onde são mais necessárias.

Leia sobre "O que é glaucoma³" e "Células-tronco⁵: conceito, tipos e uso na Medicina".

Para identificar uma solução melhor, a equipe do MEE criou CGRs a partir de células-tronco⁵ e depois testou a capacidade de várias moléculas sinalizadoras, conhecidas como quimiocinas, de guiar esses novos neurônios⁹ para suas posições corretas na retina².

Os pesquisadores usaram uma abordagem de big data. Eles examinaram centenas dessas moléculas e receptores para encontrar 12 exclusivos das CGRs. Eles descobriram que o fator 1 derivado do estroma¹⁰ foi a molécula com melhor desempenho tanto para migração quanto para transplante.

“Este método de utilização de quimiocinas para guiar o movimento e a integração das células¹ do doador representa uma abordagem promissora para restaurar a visão⁴ em pacientes com glaucoma”, disse o autor sênior¹¹ Petr Baranov, professor assistente de oftalmologia da HMS no Schepens. “Foi uma jornada emocionante trabalhar com uma equipe de cientistas talentosos com experiência única para desenvolver novas técnicas para modificar o ambiente local para orientar o comportamento celular – técnicas que potencialmente poderiam ser aplicadas para tratar outras condições neurodegenerativas.”

O estudo foi co-liderado por membros do laboratório de Baranov no Mass. Eye and Ear, incluindo o bioengenheiro e autor principal do estudo Jonathan R. Soucy e o bioinformático Emil Kriukov.

Controlando a migração e maturação de neurônios⁹ de doadores e recém-nascidos no olho⁷ por meio de engenharia do microambiente

Importância

O funil “in silico – in vitro – in vivo” possui um potencial significativo para identificar alvos para controlar processos celulares em pesquisas e aplicações clínicas. Neste relatório, descreveu-se uma estrutura para identificar, selecionar e aplicar quimiocinas para direcionar a migração de neurônios⁹ da retina² in vivo na retina² de camundongos adultos.

Para atingir um público mais amplo, demonstrou-se esse fenômeno usando neurônios⁹ retinianos dissociados derivados de camundongos e de células-tronco⁵ humanas, organoides retinianos e neurônios⁹ retinianos reprogramados endogenamente¹².

Por último, mostrou-se que apenas os neurônios⁹ que migram para sua lâmina adequada após o transplante expressam marcadores de células¹ maduras, indicando a importância de impulsionar a integração estrutural para o transplante de neurônios⁹.

Resumo

Ensaios clínicos¹³ de terapia celular em andamento demonstraram a necessidade de controle preciso do comportamento de células¹ de doadores no tecido¹⁴ receptor. Apresentou-se uma metodologia para orientar neurônios⁹ derivados de células-tronco⁵ e regenerados endogenamente¹² através da engenharia do microambiente.

Sendo uma “parte acessível do cérebro”, o olho⁷ oferece uma oportunidade única para estudar o destino e a função dos neurônios⁹ no sistema nervoso central¹⁵. Neste estudo, os pesquisadores se concentraram nas células¹ ganglionares da retina² (CGRs) – os neurônios⁹ da retina² são irreversivelmente perdidos no glaucoma³ e em outras neuropatias ópticas, mas podem ser potencialmente substituídos por meio de transplante ou reprogramação.

Uma das barreiras significativas para a integração bem-sucedida da CGR no circuito retiniano maduro existente é a migração celular em direção à sua posição natural na retina². Uma análise in silico do transcriptoma unicelular da retina² humana em desenvolvimento identificou seis candidatos a ligantes de receptor, que foram testados em ensaios funcionais in vitro quanto à sua capacidade de guiar CGRs derivadas de células-tronco⁵ humanas.

Usou-se a molécula principal identificada na análise, SDF1 (fator 1 derivado do estroma¹⁰), para criar um gradiente artificial na retina², o que levou a um aumento de 2,7 vezes na migração de CGRs do doador para a camada de células¹ ganglionares (CCG) e a um aumento de 3,3 vezes no deslocamento de CGRs de recém-nascidos para fora da camada nuclear interna.

Apenas as CGRs de doadores que migraram para a CCG expressaram marcadores de CGR madura, indicando a importância da integração adequada da estrutura.

Juntos, esses resultados descrevem uma estrutura “in silico – in vitro – in vivo” para identificar, selecionar e aplicar ligantes solúveis para controlar a função das células¹ do doador após o transplante.

Veja também sobre "Doenças degenerativas¹⁶" e "Sinais¹⁷ e sintomas¹⁸ oftálmicos que precisam de avaliação médica".

Fontes:
PNAS, publicação em 06 de novembro de 2023.
Harvard Medical School, notícia publicada em 21 de novembro de 2023.