Células da placenta podem regenerar o coração, ajudando a tratar ataques cardíacos

Depois de perceberem que alguns problemas cardíacos desaparecem durante a gravidez, pesquisadores demonstraram que as células da placenta podem se transformar em células cardíacas funcionais em laboratório. As descobertas foram publicadas na revista PNAS.

Esse tipo de célula descoberta em placentas humanas poderia ser potencialmente injetada na corrente sanguínea de pessoas que tiveram ataques cardíacos para ajudar a reparar os danos.

Hina Chaudhry, da Icahn School of Medicine at Mount Sinai, em Nova York, começou a investigar as propriedades potenciais de cura do coração das células da placenta depois de ver duas pessoas se recuperarem espontaneamente de insuficiência cardíaca durante a gravidez.

No estudo, os pesquisadores demonstram que células que expressam o fator de transcrição homeobox 2 do tipo caudal (CDX2) isoladas de placentas de camundongos e administradas a camundongos com infarto do miocárdio (IM) podem se direcionar seletivamente ao coração e se diferenciar em cardiomiócitos e células vasculares para melhorar a função cardíaca. “Descobrimos agora uma célula-tronco que pode ser isolada de um órgão adulto, é muito primitiva e tem todas as propriedades das células-tronco embrionárias, mas mais funções do que as células-tronco embrionárias”, diz Chaudhry.

A descoberta dessas células-tronco derivadas da placenta pode representar um novo tratamento para regenerar o coração e outros órgãos. “Historicamente, pensava-se que as células Cdx2 apenas geravam a placenta no início do desenvolvimento embrionário, mas nunca antes foi demonstrado que tinham a capacidade de regenerar outros órgãos, e é por isso que isto é tão emocionante. Essas descobertas também podem abrir caminho para a terapia regenerativa de outros órgãos além do coração”, disse Chaudhry.

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Esta equipe de pesquisadores de Mount Sinai já havia descoberto que uma população mista de células-tronco da placenta de camundongos pode ajudar os corações de camundongos fêmeas grávidas a se recuperarem após uma lesão que poderia levar à insuficiência cardíaca. Nesse estudo, mostraram que as células-tronco da placenta migraram para o coração da mãe e diretamente para o local da lesão cardíaca. As células-tronco então se programaram como células cardíacas pulsantes para ajudar no processo de reparo.

O novo estudo teve como objetivo determinar que tipo de células-tronco fazia as células do coração se regenerarem. Os investigadores começaram por analisar as células Cdx2, o tipo de células-tronco mais prevalente na população mista previamente identificada, e descobriram que elas constituem a percentagem mais elevada (40 por cento) daquelas que auxiliam o coração a partir da placenta.

Para testar as propriedades regenerativas das células Cdx2, os investigadores induziram ataques cardíacos em três grupos de camundongos machos. Um grupo recebeu tratamentos com células-tronco Cdx2 derivadas de placentas de camundongos no final da gestação, um grupo recebeu células de placenta que não expressavam Cdx2 e o terceiro grupo recebeu um controle salino. A equipe utilizou imagens de ressonância magnética para analisar todos os camundongos imediatamente após os ataques cardíacos e três meses após a indução com células ou solução salina.

Eles descobriram que todos os camundongos do grupo com tratamento com células-tronco Cdx2 tiveram melhora significativa e regeneração de tecido saudável no coração. Aos três meses, as células-tronco migraram diretamente para a lesão cardíaca e formaram novos vasos sanguíneos e novos cardiomiócitos (células musculares cardíacas pulsantes). Os camundongos injetados com solução salina e células da placenta não-Cdx2 tiveram insuficiência cardíaca e seus corações não apresentaram evidências de regeneração.

Os pesquisadores notaram duas outras propriedades das células Cdx2: elas possuem todas as proteínas das células-tronco embrionárias, que são conhecidas por gerarem todos os órgãos do corpo, mas também proteínas adicionais, dando-lhes a capacidade de viajar diretamente para o local da lesão, o que é algo que as células-tronco embrionárias não podem fazer, e parecem evitar a resposta imunológica do hospedeiro. O sistema imunológico não rejeitou essas células quando administradas da placenta a outro animal.

“Essas propriedades são críticas para o desenvolvimento de uma estratégia de tratamento com células-tronco humanas, pois esta poderia ser uma terapia promissora em humanos. Também conseguimos isolar células Cdx2 de placentas humanas a termo; portanto, agora temos esperança de poder projetar um tratamento melhor para o coração com células-tronco humanas do que vimos no passado”, explicou Chaudhry. “As estratégias anteriores testadas em humanos não se basearam em tipos de células-tronco que realmente demonstraram formar células cardíacas, e a utilização de células-tronco embrionárias para este objetivo está associada a questões éticas e de viabilidade. As placentas são rotineiramente descartadas em todo o mundo e, portanto, são uma fonte quase ilimitada.”

“Esses resultados foram muito surpreendentes para nós, já que nenhum outro tipo de célula testado em ensaios clínicos de doenças cardíacas humanas jamais demonstrou se transformar em células cardíacas pulsantes em placas de Petri, mas estas se transformaram e sabiam exatamente para onde ir quando as injetamos na circulação”, disse a primeira autora Sangeetha Vadakke-Madathil.

Células Cdx2 multipotentes derivadas de fetos a partir da placenta regeneram o coração

Significância

Há uma necessidade crítica de identificar células-tronco acessíveis que possam formar cardiomiócitos (CMs) de batimento espontâneo e permitir a regeneração. Neste estudo, estabeleceu-se que a administração intravenosa de células Cdx2 placentárias resultou em migração direcionada, enxerto sustentado e diferenciação em CMs e células vasculares em corações danificados, melhorando significativamente a função cardíaca.

Este estudo revela uma significância funcional distinta do Cdx2 além do seu papel estabelecido na padronização embrionária. O uso terapêutico de células Cdx2 pode representar um avanço vital, uma vez que estas células são multipotentes e imunologicamente ingênuas, com um proteoma único, em comparação com células-tronco embrionárias. Além disso, elas exibem a capacidade de localizar seletivamente os locais da lesão. Essas características abrem caminho para uma nova terapia alogênica com células-tronco para doenças cardíacas.

Resumo

O potencial regenerativo extremamente limitado dos corações de mamíferos adultos gerou a necessidade de novas terapias baseadas em células que possam restaurar a função contrátil nas doenças cardíacas.

Já foi mostrado anteriormente o potencial regenerativo de células fetais mistas que foram encontradas naturalmente migrando para o coração materno lesionado. A exploração deste mecanismo intrínseco levou à hipótese atual de que as células homeobox 2 do tipo Caudal (Cdx2) na placenta podem representar um novo tipo de célula para a regeneração cardíaca.

Usando uma estratégia de rastreamento de linhagem, rotulou-se especificamente células Cdx2 derivadas de fetos com proteína fluorescente verde aprimorada (eGFP). Células Cdx2-eGFP da placenta no final da gestação foram testadas quanto à diferenciação cardíaca in vitro e in vivo usando um modelo de infarto do miocárdio em camundongos.

Observou-se que essas células se diferenciaram em cardiomiócitos (CMs) de batimento espontâneo e células vasculares in vitro, indicando multipotencialidade. Quando administradas através da veia da cauda a camundongos machos do tipo selvagem infartados, elas se direcionaram seletiva e robustamente ao coração e se diferenciaram em CMs e vasos sanguíneos, resultando em melhora significativa na contratilidade, conforme observado pela ressonância magnética.

Estudos de proteômica e transcriptômica imunológica de células Cdx2-eGFP em comparação com células-tronco embrionárias (CTE) revelam que elas parecem reter funções relacionadas ao “tronco” das CTE, mas exibem assinaturas únicas que apoiam papéis na migração ao alvo e na sobrevivência, com capacidade de escapar da vigilância do sistema imunológico, que é crítica para a terapia baseada em células.

As células Cdx2-eGFP podem representar potencialmente um avanço terapêutico na terapia celular alogênica para reparo cardíaco.

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Fontes:
PNAS, Vol. 116, Nº 24, em maio de 2019.
Journal of Invasive Cardiology, notícia publicada em 21 de maio de 2019.
Nature Reviews Cardiology, notícia publicada em 04 de junho de 2019.