Novo agonista do receptor de GLP-1 oral, orforglipron, levou a quase 15% de perda de peso

O orforglipron, um agonista¹ do receptor de GLP-1 experimental não peptídico, ajudou as pessoas com obesidade² a perder uma quantidade significativa de peso em um estudo de fase II.

Testado em quatro doses diárias – 12, 24, 36 ou 45 mg – os pacientes em orforglipron perderam entre 8,6% a 12,6% do peso corporal em comparação com uma alteração de 2% observada no placebo³ na semana 26, atingindo o desfecho primário, relataram Sean Wharton, MD, da Wharton Weight Management Clinic em Toronto, e colegas.

Também alcançando o desfecho secundário do estudo, aqueles em orforglipron perderam até uma média de 14,7% do peso corporal na semana 36:

• Dose de 12 mg: queda de -9,4%, queda de -9,8 kg
• Dose de 24 mg: -12,5%, -13,6 kg
• Dose de 36 mg: -13,5%, -14,2 kg
• Dose de 45 mg: -14,7%, -15,4 kg
• Dose de placebo³: -2,3%, -2,4 kg

As descobertas foram apresentadas nas Sessões Científicas da American Diabetes⁴ Association (ADA) e publicadas simultaneamente no The New England Journal of Medicine.

“A boa notícia é que o orforglipron pode ser tomado sem restrição de alimentos, água ou outros medicamentos”, destacou Wharton na apresentação da ADA. Os pacientes neste estudo tomaram o agente ou o placebo³ correspondente todas as manhãs, sem restrições no horário das refeições. Ele acrescentou que, na marca de 36 semanas, o declive da perda de peso ainda não havia se estabilizado, sugerindo que esses pacientes poderiam obter ainda mais perda de peso do que a observada aqui.

Todos os pacientes neste estudo estavam livres de diabetes⁴ no início do estudo (HbA1c⁵ abaixo de 6,5%). “Minha esperança é que isso se torne um medicamento pré-diabetes”, disse ele.

Quando questionado sobre a recuperação de peso, Wharton observou que espera que a recuperação de peso ocorra se o agente for interrompido. “Não espero que os pacientes interrompam uma intervenção eficaz que realmente os está ajudando”, afirmou.

Leia sobre "Obesidade²", "Tratamento da obesidade²" e "O perigo dos remédios para emagrecer".

Dois agonistas do receptor de GLP-1 no mercado atualmente são aprovados pela FDA para controle de peso, embora ambos sejam injetáveis: 3,0 mg de liraglutida (Saxenda) uma vez ao dia e 2,4 mg de semaglutida (Wegovy) uma vez por semana. No estudo STEP 1 do Wegovy, os pacientes com obesidade² perderam uma média de 14,9% do peso corporal basal após 68 semanas de tratamento quando o medicamento foi adicionado à intervenção no estilo de vida, que é uma perda de peso semelhante à observada aqui com a dose máxima de orforglipron.

Wharton apontou no estudo atual que os pacientes receberam educação sobre alimentação saudável e exercícios, mas não havia metas obrigatórias de intervenção no estilo de vida. No estudo de Wegovy, os participantes foram encorajados a atingir um déficit de 500 kcal por dia combinado com uma meta de 150 minutos de atividade física por semana.

Enquanto apenas 9% dos pacientes com placebo³ atingiram pelo menos 10% de redução de peso em 36 semanas, isso foi alcançado por 46% (grupo de 12 mg) a 69% (grupo de 45 mg) de pacientes com orforglipron. Entre 22% (grupo de 12 mg) a 48% (grupo de 45 mg) foram capazes de alcançar uma redução de peso corporal de pelo menos 15% até o final do estudo versus apenas 1% daqueles com placebo³.

O grupo de 45 mg também alcançou uma queda de 13,6 cm na circunferência da cintura versus uma queda de 4 cm observada no placebo³, além de uma redução de 5,5 pontos no IMC⁶ em comparação com uma queda de 0,9 ponto no placebo³.

Além dos benefícios apenas para o peso corporal, o orforglipron também foi associado a melhorias significativas na pressão arterial sistólica⁷ (queda de até 10,5 mmHg versus queda de 1,8 mmHg com placebo³ na semana 36). Não houve diferenças na pressão arterial diastólica⁸, no entanto.

Aqueles em tratamento com orforglipron também observaram melhorias nos lipídios em jejum, incluindo triglicerídeos, colesterol⁹ total, colesterol⁹ HDL¹⁰, colesterol⁹ não HDL¹⁰, colesterol⁹ LDL¹¹ e colesterol⁹ VLDL.

Como esperado com um agonista¹ do receptor GLP-1, os eventos adversos gastrointestinais foram mais comuns, incluindo náuseas¹², vômitos¹³, constipação¹⁴ e diarreia¹⁵. Wharton observou que estes eram mais comuns durante a fase de escalonamento da dose e levaram à descontinuação de 10-17% dos grupos de orforglipron. “Essas descobertas sugerem que doses iniciais mais baixas e escalonamento mais lento da dose são indicados para reduzir os eventos gastrointestinais e atingir a dose-alvo; esse é o conceito usado para agonistas do receptor de GLP-1 injetáveis”, sugeriram os pesquisadores.

Também consistente com a classe GLP-1, houve um pequeno aumento na frequência cardíaca (até +7,4 bpm com orforglipron vs -1,8 bpm para placebo³).

Entre os 272 participantes do estudo, o peso corporal médio inicial foi de 108,7 kg e o IMC⁶ foi de 37,9.

Agonista¹ do receptor de GLP-1 oral diário orforglipron para adultos com obesidade²

A obesidade² é um importante fator de risco¹⁶ para muitas das principais causas de doença e morte em todo o mundo. São necessários dados sobre a eficácia e segurança do agonista¹ do receptor de peptídeo-1 semelhante ao glucagon¹⁷ (GLP-1) não peptídico orforglipron como uma terapia oral uma vez ao dia para redução de peso em adultos com obesidade².

Neste estudo duplo-cego¹⁸ randomizado¹⁹ de fase 2, foram incluídos adultos com obesidade² ou com sobrepeso²⁰ mais pelo menos uma condição coexistente relacionada ao peso e sem diabetes⁴. Os participantes foram aleatoriamente designados para receber orforglipron em uma das quatro doses (12, 24, 36 ou 45 mg) ou placebo³ uma vez ao dia por 36 semanas. A alteração percentual da linha de base no peso corporal foi avaliada na semana 26 (desfecho primário) e na semana 36 (desfecho secundário).

Um total de 272 participantes foram randomizados. No início do estudo, o peso corporal médio era de 108,7 kg e o índice de massa corporal²¹ médio era de 37,9. Na semana 26, a alteração média desde a linha de base no peso corporal variou de -8,6% a -12,6% nas coortes de dose de orforglipron e foi de -2,0% no grupo placebo³. Na semana 36, a variação média variou de -9,4% a -14,7% com orforglipron e foi de -2,3% com placebo³.

Uma redução de peso de pelo menos 10% na semana 36 ocorreu em 46 a 75% dos participantes que receberam orforglipron, em comparação com 9% que receberam placebo³. O uso de orforglipron levou à melhora em todas as medidas pré-especificadas relacionadas ao peso e cardiometabólicas.

Os eventos adversos mais comuns relatados com orforglipron foram eventos gastrointestinais, que foram leves a moderados, ocorreram principalmente durante o aumento da dose e levaram à descontinuação de orforglipron em 10 a 17% dos participantes em coortes de dose. O perfil de segurança do orforglipron foi consistente com o da classe de agonistas do receptor de GLP-1.

O estudo concluiu que o orforglipron oral diário, um agonista¹ do receptor de GLP-1 não peptídico, foi associado à redução de peso. Os eventos adversos relatados com orforglipron foram semelhantes aos dos agonistas dos receptores de GLP-1 injetáveis.

Veja também sobre "Repercussões cardíacas da obesidade²" e "Peso ideal e como calculá-lo".

Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 23 de junho de 2023.
MedPage Today, notícia publicada em 24 de junho de 2023.