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Células-tronco tratam diabetes sem desencadear resposta imune em camundongos

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Pesquisadores desenvolveram células-tronco1 que não provocam uma resposta imune destrutiva e as usaram para produzir células2 do pâncreas3 para tratar camundongos com uma forma de diabetes tipo 14. As descobertas foram publicadas na revista Nature Biotechnology.

Essas células-tronco1 geneticamente alteradas são “invisíveis” para o sistema imunológico5 e trataram o diabetes6 em camundongos sem serem eliminadas por uma resposta imune.

O resultado é mais um passo no caminho para o tratamento de uma série de condições médicas com tecidos ou órgãos que podem ser usados “direto da prateleira”, em vez de terem que ser feitos do zero para cada pessoa.

“A visão7 é que temos células2 para qualquer pessoa, a qualquer hora, em qualquer lugar”, diz Sonja Schrepfer da Sana Biotechnology em San Francisco, Califórnia, a empresa por trás da abordagem.

Tem sido um objetivo médico de longa data aproveitar os poderes regenerativos das células-tronco1células2 semelhantes às dos embriões que podem ser induzidas a se multiplicar e se desenvolver em diferentes tecidos. A esperança é que elas possam ser transplantadas para pessoas para tratar uma série de condições, incluindo ataques cardíacos e AVCs.

Mas as células2 retiradas de uma pessoa e colocadas em outra geralmente são mortas pelo sistema imunológico5.

A maioria dos tratamentos com células-tronco1 em desenvolvimento precisaria, portanto, que as pessoas tomassem medicamentos imunossupressores ou exigiria que células-tronco1 fossem criadas a partir de células2 retiradas da pessoa que as recebesse. Essas terapias feitas sob medida seriam mais caras e poderiam levar várias semanas para serem desenvolvidas, o que seria um problema se alguém precisasse de tratamento urgente.

Saiba mais sobre "Diabetes Mellitus8" e "Células-tronco1".

Para contornar esses problemas, a equipe de Schrepfer desenvolveu uma técnica para alterar geneticamente as células2 para que se tornem invisíveis ao sistema imunológico5.

Nesse método, são removidos dois genes que codificam moléculas de superfície necessárias para que o sistema imunológico5 reconheça as células2 como “estranhas”. Um gene também é adicionado para que as células2 produzam uma molécula chamada CD47, que normalmente diz ao sistema imunológico5 para não atacar.

Os pesquisadores primeiro testaram uma versão “pluripotente” das células2 – o que significa que elas têm o potencial de se transformar em vários tecidos e órgãos diferentes – que foi criada a partir de células2 de um macaco rhesus e depois inserida nos músculos9 da perna de outros quatro macacos rhesus.

As células2 sobreviveram sem sinais10 de ataque imunológico por até quatro meses, quando os macacos foram sacrificados. Por outro lado, as células2 inseridas que não apresentavam as alterações genéticas foram destruídas pelo sistema imunológico5 dos macacos em três semanas.

Em seguida, as células-tronco1 foram testadas como tratamento para diabetes tipo 14, causada pela perda de células2 do pâncreas3 que produzem o hormônio11 insulina12. As células-tronco1 foram transformadas em células2 do pâncreas3 e colocadas em camundongos com a doença, com exames de sangue13 mostrando que as células2 reduziram seus sintomas14 de diabetes6.

A Sana Biotechnology já havia demonstrado anteriormente que essas células-tronco1 geneticamente modificadas podem ser transformadas em células2 do músculo cardíaco15 e em um tipo de célula16 imune chamada de células2 CAR-T, que podem ser usadas para tratar o câncer17.

Mas as células-tronco1 que não são invisíveis para o sistema imunológico5 têm algumas vantagens sobre as que são, diz John Martin, da University College London. Por exemplo, as chamadas células-tronco1 mesenquimais18 são visíveis para o sistema imunológico5 e parecem interagir com ele para promover a liberação de compostos curativos.

E se alguma célula-tronco19 implantada se tornar cancerosa, as células2 imunológicas precisam “vê-la” para matá-la, diz Susan Kimber, da Universidade de Manchester, no Reino Unido. No entanto, os resultados são um passo importante para fazer tratamentos com células-tronco1 disponíveis no mercado, diz ela.

No artigo os pesquisadores descrevem o desenvolvimento de células-tronco1 pluripotentes induzidas hipoimunes que sobrevivem a longo prazo em macacos rhesus alogênicos totalmente imunocompetentes.

Eles contextualizam que a engenharia genética da terapêutica20 celular alogênica que evita totalmente a rejeição pelo sistema imunológico5 de um receptor aboliria a necessidade de medicamentos imunossupressores ou encapsulamento e apoiaria a fabricação em larga escala de produtos celulares prontos para uso.

Anteriormente, gerou-se células-tronco1 hipoimunes pluripotentes (HIP) de camundongos e humanos esgotando moléculas HLA classes I e II e superexpressando CD47 (B2M-/-CIITA-/-CD47+).

Para determinar se essa estratégia é bem-sucedida em primatas não humanos, projetou-se células2 HIP de macaco rhesus que foram transplantadas por via intramuscular em quatro macacos rhesus alogênicos. As células2 HIP sobreviveram sem restrições por 16 semanas em receptores alogênicos totalmente imunocompetentes e se diferenciaram em várias linhagens, enquanto as células2 alogênicas do tipo selvagem foram vigorosamente rejeitadas.

Também diferenciou-se células2 HIP humanas em células2 de ilhotas pancreáticas21 endocrinologicamente ativas e mostrou-se que elas sobreviveram em camundongos humanizados diabéticos alogênicos imunocompetentes por 4 semanas e melhoraram o diabetes6.

As ilhotas22 primárias de macaco rhesus editadas por HIP sobreviveram por 40  semanas em um receptor alogênico do macaco rhesus sem imunossupressão23, enquanto as ilhotas22 não editadas foram rapidamente rejeitadas.

Leia sobre "Sistema imunológico5", "Genética - conceitos básicos" e "Doenças autoimunes24".

 

Fontes:
Nature Biotechnology, publicação em 08 de maio de 2023.
New Scientist, notícia publicada em 08 de maio de 2023.

 

NEWS.MED.BR, 2023. Células-tronco tratam diabetes sem desencadear resposta imune em camundongos. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1438705/celulas-tronco-tratam-diabetes-sem-desencadear-resposta-imune-em-camundongos.htm>. Acesso em: 22 jul. 2024.

Complementos

1 Células-tronco: São células primárias encontradas em todos os organismos multicelulares que retêm a habilidade de se renovar por meio da divisão celular mitótica e podem se diferenciar em uma vasta gama de tipos de células especializadas.
2 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
3 Pâncreas: Órgão nodular (no ABDOME) que abriga GLÂNDULAS ENDÓCRINAS e GLÂNDULAS EXÓCRINAS. A pequena porção endócrina é composta pelas ILHOTAS DE LANGERHANS, que secretam vários hormônios na corrente sangüínea. A grande porção exócrina (PÂNCREAS EXÓCRINO) é uma glândula acinar composta, que secreta várias enzimas digestivas no sistema de ductos pancreáticos (que desemboca no DUODENO).
4 Diabetes tipo 1: Condição caracterizada por altos níveis de glicose causada por deficiência na produção de insulina. Ocorre quando o próprio sistema imune do organismo produz anticorpos contra as células-beta produtoras de insulina, destruindo-as. O diabetes tipo 1 se desenvolve principalmente em crianças e jovens, mas pode ocorrer em adultos. Há tendência em apresentar cetoacidose diabética.
5 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
6 Diabetes: Nome que designa um grupo de doenças caracterizadas por diurese excessiva. A mais frequente é o Diabetes mellitus, ainda que existam outras variantes (Diabetes insipidus) de doença nas quais o transtorno primário é a incapacidade dos rins de concentrar a urina.
7 Visão: 1. Ato ou efeito de ver. 2. Percepção do mundo exterior pelos órgãos da vista; sentido da vista. 3. Algo visto, percebido. 4. Imagem ou representação que aparece aos olhos ou ao espírito, causada por delírio, ilusão, sonho; fantasma, visagem. 5. No sentido figurado, concepção ou representação, em espírito, de situações, questões etc.; interpretação, ponto de vista. 6. Percepção de fatos futuros ou distantes, como profecia ou advertência divina.
8 Diabetes mellitus: Distúrbio metabólico originado da incapacidade das células de incorporar glicose. De forma secundária, podem estar afetados o metabolismo de gorduras e proteínas.Este distúrbio é produzido por um déficit absoluto ou relativo de insulina. Suas principais características são aumento da glicose sangüínea (glicemia), poliúria, polidipsia (aumento da ingestão de líquidos) e polifagia (aumento da fome).
9 Músculos: Tecidos contráteis que produzem movimentos nos animais.
10 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
11 Hormônio: Substância química produzida por uma parte do corpo e liberada no sangue para desencadear ou regular funções particulares do organismo. Por exemplo, a insulina é um hormônio produzido pelo pâncreas que diz a outras células quando usar a glicose para energia. Hormônios sintéticos, usados como medicamentos, podem ser semelhantes ou diferentes daqueles produzidos pelo organismo.
12 Insulina: Hormônio que ajuda o organismo a usar glicose como energia. As células-beta do pâncreas produzem insulina. Quando o organismo não pode produzir insulna em quantidade suficiente, ela é usada por injeções ou bomba de insulina.
13 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
14 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
15 Músculo Cardíaco: Tecido muscular do CORAÇÃO. Composto de células musculares estriadas e involuntárias (MIÓCITOS CARDÍACOS) conectadas, que formam a bomba contrátil geradora do fluxo sangüíneo.
16 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
17 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
18 Mesenquimais: Relativo ao mesênquima; mesenquimático, mesenquimatoso. Mesênquima, na embriologia, é o tecido mesodérmico embrionário dos vertebrados, pouco diferenciado, que origina os tecidos conjuntivos no adulto. Na anatomia geral, no adulto, é o tecido conjuntivo comum e indiferenciado.
19 Célula-tronco: São células primárias encontradas em todos os organismos multicelulares que retêm a habilidade de se renovar por meio da divisão celular mitótica e podem se diferenciar em uma vasta gama de tipos de células especializadas.
20 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
21 Ilhotas Pancreáticas: Estruturas microscópicas irregulares constituídas por cordões de células endócrinas espalhadas pelo PÂNCREAS entre os ácinos exócrinos. Cada ilhota é circundada por fibras de tecido conjuntivo e penetrada por uma rede de capilares. Há quatro tipos principais de células. As células beta, mais abundantes (50-80 por cento) secretam INSULINA. As células alfa (5-20 por cento) secretam GLUCAGON. As células PP (10-35 por cento) secretam o POLIPEPTÍDEO PANCREÁTICO. As células delta (aproximadamente 5 por cento) secretam SOMATOSTATINA.
22 Ilhotas: Grupo de células localizadas no pâncreas responsáveis pela produção de hormônios que ajudam o organismo a quebrar e utilizar os alimentos. Por exemplo, as células-alfa produzem glucagon e as células-beta produzem insulina. Também chamadas de células de Langerhans.
23 Imunossupressão: Supressão das reações imunitárias do organismo, induzida por medicamentos (corticosteroides, ciclosporina A, etc.) ou agentes imunoterápicos (anticorpos monoclonais, por exemplo); que é utilizada em alergias, doenças autoimunes, etc. A imunossupressão é impropriamente tomada por alguns como sinônimo de imunodepressão.
24 Autoimunes: 1. Relativo à autoimunidade (estado patológico de um organismo atingido por suas próprias defesas imunitárias). 2. Produzido por autoimunidade. 3. Autoalergia.
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