A perda de informações epigenéticas pode levar ao envelhecimento, mas sua restauração pode revertê-lo

Um estudo internacional, que está 13 anos em andamento, demonstra pela primeira vez que a degradação na forma como o DNA é organizado e regulado – processo conhecido como epigenética – pode levar ao envelhecimento de um organismo, independentemente de alterações no próprio código genético.

O trabalho mostra que uma falha na informação epigenética faz com que os camundongos envelheçam e que a restauração da integridade do epigenoma reverte esses sinais¹ de envelhecimento.

Os resultados foram publicados na revista Cell.

“Acreditamos que o nosso é o primeiro estudo a mostrar a mudança epigenética como o principal fator do envelhecimento em mamíferos”, disse o autor sênior² do artigo, David Sinclair, professor de genética no Instituto Blavatnik da Harvard Medical School e co-diretor do Centro Paul F. Glenn para Pesquisa da Biologia do Envelhecimento.

A extensa série de experimentos da equipe fornece a confirmação há muito esperada de que as alterações no DNA não são a única, nem mesmo a principal, causa do envelhecimento. Em vez disso, as descobertas mostram que mudanças químicas e estruturais na cromatina³ – o complexo de DNA e proteínas⁴ que formam os cromossomos⁵ – alimentam o envelhecimento sem alterar o próprio código genético.

“Esperamos que as descobertas transformem a maneira como vemos o processo de envelhecimento e a maneira como abordamos o tratamento de doenças associadas ao envelhecimento”, disse o co-autor Jae-Hyun Yang, pesquisador em genética no laboratório de Sinclair.

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Os autores dizem que, como é mais fácil manipular as moléculas que controlam os processos epigenéticos do que reverter as mutações do DNA, o trabalho aponta para novos caminhos que se concentram na epigenética em vez da genética para prevenir ou tratar danos relacionados à idade.

Primeiro, os resultados precisam ser replicados em mamíferos maiores e em humanos. Estudos em primatas não humanos estão em andamento.

“Esperamos que esses resultados sejam vistos como um ponto de virada em nossa capacidade de controlar o envelhecimento”, disse Sinclair. “Este é o primeiro estudo que mostra que podemos ter um controle preciso da idade biológica de um animal complexo; que podemos movê-lo para frente e para trás à vontade.”

O principal experimento da equipe envolveu a criação de cortes temporários de cura rápida no DNA de camundongos de laboratório.

Essas quebras imitavam as quebras contínuas e de baixo grau nos cromossomos⁵ que as células⁶ dos mamíferos experimentam todos os dias em resposta a coisas como respiração, exposição à luz solar e raios cósmicos e contato com certos produtos químicos.

No estudo, para testar se o envelhecimento resulta desse processo, os pesquisadores aceleraram o número de pausas para simular a vida em modo acelerado.

A equipe também garantiu que a maioria das quebras não fosse feita nas regiões de codificação do DNA dos camundongos – os segmentos que compõem os genes. Isso impediu que os genes dos animais desenvolvessem mutações. Em vez disso, as quebras alteraram a maneira como o DNA é dobrado.

Sinclair e seus colegas chamaram seu sistema de ICE, abreviação de alterações induzíveis no epigenoma (no inglês: inducible changes to the epigenome).

A princípio, os fatores epigenéticos interromperam seu trabalho normal de regular os genes e passaram para as quebras de DNA para coordenar os reparos. Em seguida, os fatores retornaram aos seus locais de origem.

Mas com o passar do tempo, as coisas mudaram. Os pesquisadores perceberam que esses fatores se “distraíam” e não voltavam para casa após reparar as quebras. O epigenoma ficou desorganizado e começou a perder suas informações originais. A cromatina³ foi condensada e desenrolada nos padrões errados, uma marca registrada do mau funcionamento epigenético.

À medida que os camundongos perdiam sua função epigenética juvenil, eles começaram a parecer e agir como velhos. Os pesquisadores observaram um aumento nos biomarcadores que indicam o envelhecimento. As células⁶ perderam suas identidades como, por exemplo, células musculares⁷ ou da pele⁸. A função do tecido⁹ vacilou. Órgãos falharam.

A equipe usou uma ferramenta recente desenvolvida pelo laboratório de Sinclair para medir a idade dos camundongos, não cronologicamente, em dias ou meses, mas “biologicamente”, com base em quantos locais do genoma perderam os grupos metil normalmente ligados a eles. Em comparação com camundongos não tratados nascidos ao mesmo tempo, os camundongos ICE envelheceram significativamente mais.

Em seguida, os pesquisadores deram aos camundongos uma terapia genética que reverteu as mudanças epigenéticas que eles causaram.

“É como reiniciar um computador com defeito”, disse Sinclair.

A terapia forneceu um trio de genes – Oct4, Sox2 e Klf4, chamados juntos de OSK – que são ativos em células-tronco¹⁰ e podem ajudar a rebobinar células⁶ maduras para um estado anterior. (O laboratório de Sinclair usou esse coquetel para restaurar a visão¹¹ em camundongos cegos em 2020.)

Os órgãos e tecidos dos camundongos ICE retomaram um estado jovem.

A terapia “deu início a um programa epigenético que levou as células⁶ a restaurar a informação epigenética que tinham quando eram jovens”, disse Sinclair. “É uma reinicialização permanente.”

Como exatamente o tratamento OSK conseguiu isso permanece incerto.

Nesta fase, Sinclair diz que a descoberta apoia a hipótese de que as células⁶ de mamíferos mantêm uma espécie de cópia de backup do software epigenético que, quando acessada, pode permitir que uma célula¹² envelhecida e epigeneticamente embaralhada se reinicie em um estado jovem e saudável.

Leia sobre "Mutações genéticas", "Mutações cromossômicas" e "Envelhecimento precoce".

No artigo, os pesquisadores descrevem a perda de informação epigenética como causa do envelhecimento dos mamíferos.

Destaques

• Respostas celulares a quebras de DNA de fita dupla corroem a paisagem epigenética.
• Essa perda de informação epigenética acelera as marcas do envelhecimento.
• Essas mudanças são reversíveis por reprogramação epigenética.
• Ao manipular o epigenoma, o envelhecimento pode ser conduzido para frente e para trás.

Resumo

Todos os seres vivos experimentam um aumento de entropia, manifestado como uma perda de informação genética e epigenética. Na levedura, a informação epigenética é perdida ao longo do tempo devido à relocalização de proteínas⁴ modificadoras da cromatina³ para quebras de DNA, fazendo com que as células⁶ percam sua identidade, uma característica do envelhecimento da levedura.

Usando um sistema chamado “ICE”, descobriu-se que o ato de reparo fiel do DNA avança o envelhecimento em níveis fisiológicos, cognitivos¹³ e moleculares, incluindo erosão da paisagem epigenética, ex-diferenciação celular, senescência e avanço do relógio de metilação do DNA, que pode ser revertido pelo rejuvenescimento mediado pelos genes OSK.

Esses dados são consistentes com a teoria da informação do envelhecimento, que afirma que uma perda de informação epigenética é uma causa reversível do envelhecimento.

Fontes:
Cell, Vol. 186, Nº 2, em janeiro de 2023.
Harvard Medical School, notícia publicada em 12 de janeiro de 2023.