Terapia genética restaurou o sistema imunológico em crianças com doença rara

Crianças nascidas sem um sistema imunológico¹ funcional devido a uma doença genética rara chamada imunodeficiência² combinada grave (SCID) com deficiência de Artemis podem agora levar uma vida normal graças a uma nova terapia de substituição genética.

Um estudo, publicado no The New England Journal of Medicine, descobriu que a terapia restaurou parcial ou totalmente o sistema imunológico¹ de 10 bebês³ com a doença.

A cada ano, entre 40 e 100 bebês³ nos Estados Unidos são diagnosticados com SCID, também conhecida como doença do menino bolha⁴, em homenagem a um documentário dos anos 1970 sobre uma criança com a doença que teve que viver dentro de uma bolha⁴ de plástico estéril devido à falta de um sistema imunológico¹ funcional.

A maioria das crianças com SCID morrerá antes dos 2 anos de idade, a menos que sejam tratadas com um transplante de medula óssea⁵. No entanto, bebês³ com SCID com deficiência de Artemis – um subtipo raro da doença – têm menos probabilidade de ter um transplante bem-sucedido devido a defeitos genéticos únicos.

Leia sobre "Genética - conceitos básicos" e "Conhecendo o sistema imunológico¹".

Como a terapia de substituição genética tem se mostrado promissora no tratamento de outros tipos de SCID, Morton Cowan, da Universidade da Califórnia, em San Francisco, e seus colegas queriam ver se ela também poderia tratar a SCID com deficiência de Artemis.

Este subtipo de SCID é causado por um defeito no gene que codifica a proteína Artemis. Sem Artemis, o corpo não pode produzir células⁶ imunológicas importantes chamadas células⁶ T e células⁶ B.

Os pesquisadores extraíram células-tronco⁷ da medula óssea⁵ de 10 bebês³ com a doença e inseriram informações genéticas corrigidas nas células⁶. As crianças então foram submetidas a uma dose baixa de quimioterapia⁸ para matar as células da medula óssea⁹. Isso abriu espaço para as células-tronco⁷ corrigidas, que foram infundidas de volta.

Os exames de sangue¹⁰ de acompanhamento descobriram que todas as crianças produziram células⁶ T e células⁶ B entre seis e 16 semanas após o tratamento. Das seis crianças que receberam a terapia há dois ou mais anos, cinco agora têm sistemas imunológicos em pleno funcionamento. Com o tempo, os outros participantes também devem desenvolver sistemas imunológicos totalmente funcionais, diz Jennifer Puck, também da Universidade da Califórnia, em San Francisco. A próxima etapa da pesquisa é realizar testes com mais crianças.

Não houve efeitos colaterais¹¹ graves do tratamento em si, mas os pesquisadores planejam acompanhar as crianças por mais tempo para ter certeza, diz Cowan. O estudo também pode ter perdido outros efeitos colaterais¹¹ em potencial devido ao pequeno tamanho da amostra. Mas, em última análise, o tratamento é um avanço significativo no tratamento de SCID com deficiência de Artemis.

No artigo publicado, os pesquisadores descrevem a terapia genética lentiviral para SCID com deficiência de Artemis.

Eles contextualizam que a enzima¹² de reparo do DNA Artemis é essencial para o rearranjo dos receptores das células⁶ T e B. Mutações no gene DCLRE1C, que codifica Artemis, causam imunodeficiência² combinada grave com deficiência de Artemis (SCID-ART), que responde mal ao transplante alogênico de células⁶ hematopoiéticas.

Foi realizado então um estudo clínico de fase 1–2 da transfusão¹³ de células⁶ CD34+ autólogas, transfectadas com um vetor lentiviral contendo DCLRE1C, em 10 bebês³ com diagnóstico¹⁴ recente de SCID-ART. Eles foram acompanhamos por uma média de 31,2 meses.

A colheita de medula¹⁵, o condicionamento com bussulfano e a infusão de células⁶ CD34+ transduzidas por lentivírus produziram os eventos adversos esperados de grau 3 ou 4. Todos os procedimentos atenderam aos critérios pré-especificados de viabilidade 42 dias após a infusão.

Células⁶ T marcadas pelo gene foram detectadas 6 a 16 semanas após a infusão em todos os pacientes. Cinco dos 6 pacientes que foram acompanhados por pelo menos 24 meses tiveram reconstituição imune de células⁶ T em uma média de 12 meses.

A diversidade das cadeias β do receptor de células⁶ T normalizou em 6 a 12 meses. Quatro pacientes que foram acompanhados por pelo menos 24 meses tiveram números suficientes de células⁶ B, concentração de IgM ou concentração de isohemaglutinina IgM para permitir a interrupção das infusões de IgG. Três desses 4 pacientes tiveram respostas imunitárias normais e o quarto iniciou imunizações.

Os locais de inserção do vetor não mostraram evidência de expansão clonal. Um paciente que apresentou infecção¹⁶ por citomegalovírus¹⁷ recebeu uma segunda infusão de células⁶ corrigidas por genes para obter imunidade¹⁸ de células⁶ T suficiente para eliminação viral.

Quatro pacientes desenvolveram anemia hemolítica¹⁹ autoimune²⁰ em 4 a 11 meses após a infusão; esta condição foi resolvida após a reconstituição da imunidade¹⁸ das células⁶ T. Todos os 10 pacientes eram saudáveis no momento deste relatório.

O estudo concluiu que a infusão de células⁶ CD34+ autólogas com correção genética por vetor lentiviral, precedida por bussulfano de baixa exposição farmacologicamente direcionado, em bebês³ com imunodeficiência² combinada grave com deficiência de Artemis recém-diagnosticados resultou em células⁶ T e B geneticamente corrigidas e funcionais.

Veja também sobre "Células-tronco⁷" e "Mutações genéticas".

Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 22 de dezembro de 2022.
New Scientist, notícia publicada em 21 de dezembro de 2022.