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Terapia genética restaurou o sistema imunológico em crianças com doença rara

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Crianças nascidas sem um sistema imunológico1 funcional devido a uma doença genética rara chamada imunodeficiência2 combinada grave (SCID) com deficiência de Artemis podem agora levar uma vida normal graças a uma nova terapia de substituição genética.

Um estudo, publicado no The New England Journal of Medicine, descobriu que a terapia restaurou parcial ou totalmente o sistema imunológico1 de 10 bebês3 com a doença.

A cada ano, entre 40 e 100 bebês3 nos Estados Unidos são diagnosticados com SCID, também conhecida como doença do menino bolha4, em homenagem a um documentário dos anos 1970 sobre uma criança com a doença que teve que viver dentro de uma bolha4 de plástico estéril devido à falta de um sistema imunológico1 funcional.

A maioria das crianças com SCID morrerá antes dos 2 anos de idade, a menos que sejam tratadas com um transplante de medula óssea5. No entanto, bebês3 com SCID com deficiência de Artemis – um subtipo raro da doença – têm menos probabilidade de ter um transplante bem-sucedido devido a defeitos genéticos únicos.

Leia sobre "Genética - conceitos básicos" e "Conhecendo o sistema imunológico1".

Como a terapia de substituição genética tem se mostrado promissora no tratamento de outros tipos de SCID, Morton Cowan, da Universidade da Califórnia, em San Francisco, e seus colegas queriam ver se ela também poderia tratar a SCID com deficiência de Artemis.

Este subtipo de SCID é causado por um defeito no gene que codifica a proteína Artemis. Sem Artemis, o corpo não pode produzir células6 imunológicas importantes chamadas células6 T e células6 B.

Os pesquisadores extraíram células-tronco7 da medula óssea5 de 10 bebês3 com a doença e inseriram informações genéticas corrigidas nas células6. As crianças então foram submetidas a uma dose baixa de quimioterapia8 para matar as células da medula óssea9. Isso abriu espaço para as células-tronco7 corrigidas, que foram infundidas de volta.

Os exames de sangue10 de acompanhamento descobriram que todas as crianças produziram células6 T e células6 B entre seis e 16 semanas após o tratamento. Das seis crianças que receberam a terapia há dois ou mais anos, cinco agora têm sistemas imunológicos em pleno funcionamento. Com o tempo, os outros participantes também devem desenvolver sistemas imunológicos totalmente funcionais, diz Jennifer Puck, também da Universidade da Califórnia, em San Francisco. A próxima etapa da pesquisa é realizar testes com mais crianças.

Não houve efeitos colaterais11 graves do tratamento em si, mas os pesquisadores planejam acompanhar as crianças por mais tempo para ter certeza, diz Cowan. O estudo também pode ter perdido outros efeitos colaterais11 em potencial devido ao pequeno tamanho da amostra. Mas, em última análise, o tratamento é um avanço significativo no tratamento de SCID com deficiência de Artemis.

No artigo publicado, os pesquisadores descrevem a terapia genética lentiviral para SCID com deficiência de Artemis.

Eles contextualizam que a enzima12 de reparo do DNA Artemis é essencial para o rearranjo dos receptores das células6 T e B. Mutações no gene DCLRE1C, que codifica Artemis, causam imunodeficiência2 combinada grave com deficiência de Artemis (SCID-ART), que responde mal ao transplante alogênico de células6 hematopoiéticas.

Foi realizado então um estudo clínico de fase 1–2 da transfusão13 de células6 CD34+ autólogas, transfectadas com um vetor lentiviral contendo DCLRE1C, em 10 bebês3 com diagnóstico14 recente de SCID-ART. Eles foram acompanhamos por uma média de 31,2 meses.

A colheita de medula15, o condicionamento com bussulfano e a infusão de células6 CD34+ transduzidas por lentivírus produziram os eventos adversos esperados de grau 3 ou 4. Todos os procedimentos atenderam aos critérios pré-especificados de viabilidade 42 dias após a infusão.

Células6 T marcadas pelo gene foram detectadas 6 a 16 semanas após a infusão em todos os pacientes. Cinco dos 6 pacientes que foram acompanhados por pelo menos 24 meses tiveram reconstituição imune de células6 T em uma média de 12 meses.

A diversidade das cadeias β do receptor de células6 T normalizou em 6 a 12 meses. Quatro pacientes que foram acompanhados por pelo menos 24 meses tiveram números suficientes de células6 B, concentração de IgM ou concentração de isohemaglutinina IgM para permitir a interrupção das infusões de IgG. Três desses 4 pacientes tiveram respostas imunitárias normais e o quarto iniciou imunizações.

Os locais de inserção do vetor não mostraram evidência de expansão clonal. Um paciente que apresentou infecção16 por citomegalovírus17 recebeu uma segunda infusão de células6 corrigidas por genes para obter imunidade18 de células6 T suficiente para eliminação viral.

Quatro pacientes desenvolveram anemia hemolítica19 autoimune20 em 4 a 11 meses após a infusão; esta condição foi resolvida após a reconstituição da imunidade18 das células6 T. Todos os 10 pacientes eram saudáveis no momento deste relatório.

O estudo concluiu que a infusão de células6 CD34+ autólogas com correção genética por vetor lentiviral, precedida por bussulfano de baixa exposição farmacologicamente direcionado, em bebês3 com imunodeficiência2 combinada grave com deficiência de Artemis recém-diagnosticados resultou em células6 T e B geneticamente corrigidas e funcionais.

Veja também sobre "Células-tronco7" e "Mutações genéticas".

 

Fontes:
The New England Journal of Medicine, publicação em 22 de dezembro de 2022.
New Scientist, notícia publicada em 21 de dezembro de 2022.

 

NEWS.MED.BR, 2023. Terapia genética restaurou o sistema imunológico em crianças com doença rara. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1431530/terapia-genetica-restaurou-o-sistema-imunologico-em-criancas-com-doenca-rara.htm>. Acesso em: 5 fev. 2023.

Complementos

1 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
2 Imunodeficiência: Distúrbio do sistema imunológico que se caracteriza por um defeito congênito ou adquirido em um ou vários mecanismos que interferem na defesa normal de um indivíduo perante infecções ou doenças tumorais.
3 Bebês: Lactentes. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
4 Bolha: 1. Erupção cutânea globosa entre as camadas superficiais da epiderme, cheia de serosidade, líquido claro, pus ou sangue, causada por inflamação, queimadura, atrito, efeito de certas enfermidades, etc. Deve ter mais de 0,5 cm. Quando tem um tamanho menor devem ser chamadas de “vesículas”. 2. Bola ou glóbulo cheio de gás, ar ou vapor que se forma (ou se formou) em alguma substância líquida ou pastosa, especialmente ao ser agitada ou por ebulição ou fermentação. 3. Saliência oca em uma superfície.
5 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
6 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
7 Células-tronco: São células primárias encontradas em todos os organismos multicelulares que retêm a habilidade de se renovar por meio da divisão celular mitótica e podem se diferenciar em uma vasta gama de tipos de células especializadas.
8 Quimioterapia: Método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.
9 Células da Medula Óssea: Células contidas na medula óssea, incluindo células adiposas (ver ADIPÓCITOS), CÉLULAS ESTROMAIS, MEGACARIÓCITOS e os precurssores imediatos da maioria das células sangüíneas.
10 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
11 Efeitos colaterais: 1. Ação não esperada de um medicamento. Ou seja, significa a ação sobre alguma parte do organismo diferente daquela que precisa ser tratada pelo medicamento. 2. Possível reação que pode ocorrer durante o uso do medicamento, podendo ser benéfica ou maléfica.
12 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
13 Transfusão: Introdução na corrente sangüínea de sangue ou algum de seus componentes. Podem ser transfundidos separadamente glóbulos vermelhos, plaquetas, plasma, fatores de coagulação, etc.
14 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
15 Medula: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
16 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
17 Citomegalovírus: Citomegalovírus (CMV) é um vírus pertence à família do herpesvírus, a mesma dos vírus da catapora, herpes simples, herpes genital e do herpes zóster.
18 Imunidade: Capacidade que um indivíduo tem de defender-se perante uma agressão bacteriana, viral ou perante qualquer tecido anormal (tumores, enxertos, etc.).
19 Anemia hemolítica: Doença hereditária que faz com que os glóbulos vermelhos do sangue se desintegrem no interior dos veios sangüíneos (hemólise intravascular) ou em outro lugar do organismo (hemólise extravascular). Pode ter várias causas e ser congênita ou adquirida. O tratamento depende da causa.
20 Autoimune: 1. Relativo à autoimunidade (estado patológico de um organismo atingido por suas próprias defesas imunitárias). 2. Produzido por autoimunidade. 3. Autoalergia.
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