Descoberta nova estratégia para tratamento do câncer de mama triplo-negativo através da modulação e indução de resposta imune mais eficiente

Pesquisa realizada com células¹ de camundongos aponta um caminho promissor para novas linhas de estudo com foco no tratamento do câncer² de mama³ triplo-negativo, um tumor⁴ agressivo e com alta probabilidade de metástase⁵.

Um grupo de pesquisadores liderados pelos brasileiros Renata Pasqualini e Wadih Arap identificou um pequeno conjunto de aminoácidos (um peptídeo com a sequência CSSTRESAC) capaz de se ligar a um receptor alternativo para a vitamina⁶ D. Chamado de PDIA3, esse receptor é encontrado na membrana de macrófagos⁷ (importantes células¹ de defesa do organismo) que se infiltram nos tumores de mama³ triplo-negativo e causam imunossupressão⁸.

De acordo com a pesquisa, a administração sistêmica de CSSTRESAC levou à elevada expressão de citocinas⁹ antitumorais e à modulação da resposta celular. Em conjunto, esses dois fatores ativaram a resposta imune e reduziram o crescimento dos tumores nos camundongos. O resultado do trabalho foi publicado na revista científica eLife.

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“Nossa estratégia é diferente e certamente complementa as abordagens mais convencionais. Em vez de tratarmos diretamente as células¹ tumorais, usamos CSSTRESAC para modular e induzir uma resposta imune mais eficiente. Essa estratégia, se combinada à cirurgia, quimioterapia¹⁰ e radioterapia¹¹, pode oferecer uma alternativa mais robusta para o tratamento de tumores de mama³ triplo-negativo, que normalmente são muito agressivos e de difícil controle clínico local e sistêmico”, afirma Pasqualini, em entrevista à Agência FAPESP.

A pesquisadora lembra que as conclusões ainda são baseadas em modelos experimentais em camundongos, mas afirma que os dados são animadores. “Ainda há um caminho a percorrer até chegar aos ensaios clínicos¹² de fase 1 em pacientes humanos. No entanto, os resultados publicados são promissores, justificando o avanço dessa linha de pesquisa visando ao desenvolvimento de estudos de tradução clínica na próxima fase.”

No artigo os pesquisadores abordam como o câncer² de mama³ triplo-negativo (CMTN) é um tumor⁴ agressivo com opções de tratamento limitadas e prognóstico¹³ desfavorável.

No estudo, os pesquisadores aplicaram a tecnologia de exibição de fago in vivo para isolar peptídeos que se dirigem ao microambiente celular imunossupressor¹⁴ do CMTN como uma estratégia para a descoberta de alvos não malignos.

Foi identificado um peptídeo cíclico (CSSTRESAC) que se liga especificamente a um receptor de vitamina⁶ D, proteína dissulfeto-isomerase A3 (PDIA3) expressa na superfície celular de macrófagos⁷ associados ao tumor⁴ (MAT) e tem como alvo o câncer² de mama³ no CMTN singênico, xenoenxerto não CMTN e modelos de camundongos transgênicos.

A administração sistêmica de CSSTRESAC a camundongos com CMTN mudou o perfil de citocinas⁹ em direção a uma resposta imune antitumoral e retardou o crescimento do tumor⁴. Além disso, o CSSTRESAC permitiu a entrega teranóstica direcionada ao ligante para tumores e um modelo matemático confirmou esses achados experimentais.

Teranóstico é um novo conceito que vem sendo usado na medicina nuclear para tratamento de câncer² e transforma, simultaneamente, em ferramenta para diagnóstico¹⁵ e para tratamento os radiofármacos usados diretamente em tumores.

Finalmente, a análise in silico mostrou MAT expressando a PDIA3 em pacientes com CMTN.

Este trabalho revela uma interação funcional entre um receptor de vitamina⁶ D da superfície celular em macrófagos⁷ associados ao tumor⁴ e a resposta imune antitumoral que poderia ser explorada terapeuticamente.

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Fontes:
eLife, publicação em 01 de junho de 2021.
Agência FAPESP, notícia publicada em 08 de dezembro de 2021.