Mutações no gene GNAS associadas à obesidade prejudicam a sinalização da via da melanocortina

O gene GNAS codifica a proteína Gαs (subunidade alfa estimuladora da proteína G), que medeia a sinalização do receptor acoplado à proteína G (GPCR). Mutações no GNAS causam atraso no desenvolvimento, baixa estatura e anormalidades esqueléticas em uma síndrome¹ chamada osteodistrofia² hereditária de Albright. Por causa do imprinting, mutações no alelo³ materno também causam obesidade⁴ e resistência hormonal (pseudo-hipoparatireoidismo).

Neste estudo, publicado no The New England Journal of Medicine, foi realizado o sequenciamento do exoma⁵ e o re-sequenciamento direcionado em 2.548 crianças que apresentavam obesidade⁴ grave e, inesperadamente, identificou-se 22 portadores de mutação⁶ no GNAS.

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Investigou-se se o efeito das mutações no GNAS na sinalização do receptor de melanocortina 4 (MC4R) explica a obesidade⁴ e se o espectro clínico variável em pacientes pode ser explicado pelos resultados de ensaios moleculares.

Quase todas as mutações no gene GNAS prejudicaram a sinalização do MC4R. Um total de 6 de 11 pacientes com idade entre 12 e 18 anos tiveram crescimento reduzido. Nesses pacientes, as mutações interromperam a sinalização do receptor do hormônio⁸ liberador do hormônio⁸ do crescimento, mas o crescimento não foi afetado em portadores de mutações que não afetaram esta via de sinalização (pontuação de desvio padrão médio para altura, -0,90 vs. 0,75, respectivamente; P = 0,02). Apenas 1 de 10 pacientes que atingiram a altura final antes ou durante o estudo tinha baixa estatura.

Mutações do GNAS que prejudicaram a sinalização do receptor de tireotropina foram associadas com atraso no desenvolvimento e com níveis mais elevados de tireotropina (média [± DP], 8,4 ± 4,7 mIU por litro) do que aquelas em 340 crianças gravemente obesas que não tinham mutações no GNAS (3,9 ± 2,6 mIU por litro; P = 0,004).

Como as mutações patogênicas podem se manifestar apenas com a obesidade⁴, o rastreamento de crianças com obesidade⁴ grave para deficiência do GNAS pode permitir o diagnóstico⁹ precoce, melhorando os resultados clínicos, e os agonistas de melanocortina podem ajudar na perda de peso.

Mutações do gene GNAS que são identificadas por meio de testes genéticos imparciais afetam diferencialmente as vias de sinalização do GPCR que contribuem para a heterogeneidade clínica. As doenças monogênicas são clinicamente mais variáveis ​​do que sugerem suas descrições clássicas.

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Fonte: The New England Journal of Medicine, publicação em 21 de outubro de 2021.