Pesquisa identifica causa provável da doença de Alzheimer: proteína beta-amiloide derivada do fígado pode promover patologia cerebral

Uma nova pesquisa inovadora liderada pela Curtin University, na Austrália, descobriu uma causa provável da doença de Alzheimer¹, em uma descoberta significativa que oferece novas oportunidades de prevenção e tratamento dessa doença.

O estudo, publicado na revista PLOS Biology, revelou que a Aβ do fígado² pode promover patologia³ cerebral, apoiando que a Aβ periférica pode contribuir para a neurodegeneração.

A doença de Alzheimer⁴ é o tipo mais comum de demência⁵ e é caracterizada pela presença de placas⁶ amiloides no cérebro⁷ que são compostas por peptídeos beta amiloide (Aβ) agregados. O acúmulo de beta amiloide no cérebro⁷ na doença de Alzheimer⁴ impulsiona a fisiopatologia⁸.

O impacto deletério da Aβ produzida dentro do cérebro⁷ relacionado à perda de memória e doença de Alzheimer⁴ é claro, mas Aβ também pode ser detectada fora do sistema nervoso central⁹ no sangue¹⁰, onde tem potencial de crescimento como um biomarcador eficaz para a doença de Alzheimer⁴.

A Aβ solúvel detectada no sangue¹⁰ pode ser peptídeos que são eliminados do cérebro⁷ para o sangue¹⁰, mas a Aβ também pode se originar de células¹¹ na periferia. Não está claro se a produção periférica de Aβ pode contribuir para a patogênese¹² da doença de Alzheimer⁴.

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Agora, pesquisadores geraram um novo camundongo transgênico com expressão da proteína precursora de amiloide (PPA) mutante humana principalmente no fígado² para investigar se a produção periférica de Aβ é suficiente para promover fenótipos neurodegenerativos no cérebro⁷.

O teste em modelos de camundongos identificou que uma causa provável da doença de Alzheimer⁴ foi o vazamento do sangue¹⁰ para o cérebro⁷ de partículas que carregam gordura¹⁴ que transporta proteínas¹⁵ tóxicas.

O principal investigador do Curtin Health Innovation Research Institute, professor John Mamo, disse que seu grupo colaborativo de cientistas australianos identificou a provável “via sangue¹⁰-cérebro” que pode levar à doença de Alzheimer⁴.

“Embora já soubéssemos que a característica marcante das pessoas que vivem com a doença de Alzheimer⁴ era o acúmulo progressivo de depósitos de proteínas¹⁵ tóxicas dentro do cérebro⁷, chamados de beta-amiloide, os pesquisadores não sabiam de onde a amiloide se originava ou por que se depositava no cérebro”, disse o professor Mamo.

“Nossa pesquisa mostra que esses depósitos de proteínas¹⁵ tóxicas que se formam no cérebro⁷ de pessoas que vivem com a doença de Alzheimer⁴ muito provavelmente vazam para o cérebro⁷ a partir de partículas que carregam gordura¹⁴ no sangue¹⁰, chamadas de lipoproteínas.

“Esta ‘via sangue¹⁰-cérebro’ é significativa porque se pudermos controlar os níveis de lipoproteína-amiloide no sangue¹⁰ e prevenir seu vazamento para o cérebro⁷, isso abre novos tratamentos potenciais para prevenir a doença de Alzheimer⁴ e diminuir a perda de memória.”

No artigo, os pesquisadores contextualizam que várias linhas de estudo sugerem que o metabolismo¹⁶ periférico da beta amiloide (Aβ) está associado ao risco de doença de Alzheimer⁴ (DA).

No sangue¹⁰, mais de 90% da Aβ é complexada como uma apolipoproteína, levantando a possibilidade de um eixo mediado por lipoproteína para o risco de DA.

Neste estudo, relata-se que a modificação genética de camundongos C57BL/6J projetados para sintetizar Aβ humana apenas no fígado² (cepa¹⁷ amiloide humana específica de hepatócitos (AHEH)) marcou neurodegeneração concomitante com disfunção dos capilares¹⁸ cerebrais, extravasamento parenquimatoso¹⁹ de lipoproteína-Aβ e inflamação²⁰ neurovascular.

Além disso, os camundongos AHEH apresentaram desempenho prejudicado no teste de esquiva passiva, sugerindo prejuízo no aprendizado dependente do hipocampo²¹. A microscopia eletrônica de transmissão mostra ruptura neurovascular marcada em camundongos AHEH.

Este estudo fornece evidência causal de um eixo lipoproteína-Aβ / capilares¹⁸ cerebrais para o início e progressão de um processo neurodegenerativo.

É importante considerar que a extensão do efeito patológico da Aβ periféria no cérebro⁷ pode depender de uma quantidade limitada de Aβ que entra no cérebro⁷ e da região onde se acumula na entrada. No entanto, este novo estudo apoia que a Aβ periférica é suficiente para promover características associadas a doenças patológicas no cérebro⁷ e prejuízo da memória.

“Como previmos, o estudo descobriu que os modelos de camundongos que produzem lipoproteína-amiloide no fígado² sofreram inflamação²⁰ no cérebro⁷, morte acelerada das células¹¹ cerebrais e perda de memória”, disse o professor Mamo.

“Embora mais estudos sejam necessários agora, esta descoberta mostra que a abundância desses depósitos de proteínas¹⁵ tóxicas no sangue¹⁰ pode ser potencialmente tratada por meio da dieta de uma pessoa e de alguns medicamentos que podem ter como alvo específico a lipoproteína amiloide, reduzindo assim o risco ou retardando a progressão da doença de Alzheimer”.

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Fontes:
PLOS Biology, artigo publicado em 14 de setembro de 2021.
PLOS Biology, introdução publicada em 15 de setembro de 2021.
Curtin University, notícia publicada em 15 de setembro de 2021.