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Droga experimental mostra potencial contra a doença de Alzheimer, revigorando um mecanismo de limpeza celular conhecido como autofagia mediada por chaperonas

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Pesquisadores do Albert Einstein College of Medicine desenvolveram uma droga experimental que reverteu os principais sintomas1 da doença de Alzheimer2 em camundongos. A droga funciona revigorando um mecanismo de limpeza celular que elimina proteínas3 indesejadas, digerindo-as e reciclando-as. O estudo foi publicado online na revista Cell.

“As descobertas em camundongos nem sempre se traduzem em humanos, especialmente na doença de Alzheimer”, disse a colíder do estudo Ana Maria Cuervo, MD, Ph.D., professora de desenvolvimento e biologia molecular, e codiretora do Instituto de Pesquisa do Envelhecimento do Einstein. “Mas fomos encorajados a descobrir em nosso estudo que a queda na limpeza celular que contribui para o mal de Alzheimer4 em camundongos também ocorre em pessoas com a doença, sugerindo que nosso medicamento também pode funcionar em humanos”. Na década de 1990, a Dra. Cuervo descobriu a existência desse processo de limpeza de células5, conhecido como autofagia mediada por chaperonas (CMA, sigla em inglês para chaperone-mediated autophagy) e publicou 200 artigos sobre seu papel na saúde6 e na doença.

A CMA torna-se menos eficiente à medida que as pessoas envelhecem, aumentando o risco de que proteínas3 indesejadas se acumulem em aglomerados insolúveis que danificam as células5. Na verdade, a doença de Alzheimer2 e todas as outras doenças neurodegenerativas são caracterizadas pela presença de agregados de proteínas3 tóxicas no cérebro7 dos pacientes.

O estudo da Cell revela uma interação dinâmica entre a CMA e a doença de Alzheimer2, com a perda de CMA nos neurônios8 contribuindo para a doença de Alzheimer2 e vice-versa. As descobertas sugerem que as drogas para acelerar a CMA podem oferecer esperança para o tratamento de doenças neurodegenerativas.

Saiba mais sobre "Mal de Alzheimer4", "Doenças degenerativas9", "Envelhecimento cerebral normal ou patológico" e "Envelhecimento saudável".

Para estabelecer a ligação da CMA com a doença de Alzheimer2, a equipe da Dra. Cuervo primeiro analisou se a CMA prejudicada contribui para o Alzheimer4. Para fazer isso, eles criaram geneticamente um camundongo para ter neurônios8 cerebrais excitatórios que não tinham CMA. A ausência de CMA em um tipo de célula10 cerebral foi suficiente para causar perda de memória de curto prazo, dificuldade de locomoção e outros problemas frequentemente encontrados em modelos de roedores com doença de Alzheimer2.

Além disso, a ausência de CMA interrompeu profundamente a proteostase – a capacidade das células5 de regular as proteínas3 que contêm. Proteínas3 normalmente solúveis haviam mudado para insolúveis e em risco de aglomeração em agregados tóxicos.

A Dra. Cuervo suspeitou que o inverso também era verdadeiro: que o Alzheimer4 precoce prejudica a CMA. Então, ela e seus colegas estudaram um modelo de camundongo com Alzheimer4 precoce, no qual os neurônios8 cerebrais foram feitos para produzir cópias defeituosas da proteína tau. As evidências indicam que cópias anormais de tau se agrupam para formar emaranhados neurofibrilares11 que contribuem para o mal de Alzheimer4. A equipe de pesquisa se concentrou na atividade da CMA dentro dos neurônios8 do hipocampo12 – a região do cérebro7 crucial para a memória e o aprendizado. Eles descobriram que a atividade da CMA nesses neurônios8 foi significativamente reduzida em comparação com os animais de controle.

Nesse contexto, o estudo abordou então como a autofagia mediada por chaperonas evita o colapso13 do proteoma metastável neuronal. Alguns destaques do estudo foram:

  • O bloqueio da CMA em neurônios8 leva à proteotoxicidade e disfunção neuronal
  • A CMA regula um subproteoma neuronal específico em risco de agregação
  • A perda de CMA e a proteotoxicidade causada pela doença são sinérgicas no colapso13 do proteoma
  • O aprimoramento químico da CMA melhora a neurodegeneração impulsionada pela proteotoxicidade

Tem sido proposto que componentes do mau funcionamento da rede de proteostase no envelhecimento e redução do controle da qualidade de proteínas3 em neurônios8 promovem a neurodegeneração.

Neste estudo, investigou-se o papel da autofagia mediada por chaperonas (CMA), uma autofagia seletiva que degrada proteínas3 relacionadas à neurodegeneração, na proteostase neuronal. Usando modelos de camundongo com bloqueio de CMA sistêmico14 e neuronal específico, demonstrou-se que a perda de CMA neuronal leva à função neuronal alterada, a mudanças seletivas no proteoma metastável neuronal e à proteotoxicidade, todas reminiscentes do envelhecimento cerebral.

A imposição da perda de CMA em um modelo de camundongo com doença de Alzheimer2 tem efeitos negativos sinérgicos no proteoma em risco de agregação, aumentando assim a vulnerabilidade da doença neuronal e acelerando a progressão da doença.

Por outro lado, o aprimoramento químico da CMA melhora a patologia15 em dois modelos experimentais diferentes de camundongo com Alzheimer4.

Os pesquisadores desenvolveram uma nova droga que “limpa” os neurônios8 e reverte os sintomas1. O novo medicamento mostra potencial para o tratamento da doença de Alzheimer2. “Sabemos que a CMA é capaz de digerir tau defeituosa e outras proteínas”, disse a Dra. Cuervo. “Mas a grande quantidade de proteína defeituosa no Alzheimer4 e outras doenças neurodegenerativas oprime a CMA e essencialmente a incapacita. Nosso medicamento revitaliza a eficiência da CMA, aumentando os níveis de um componente-chave da CMA.”

Os pesquisadores testaram a droga, chamada CA, em dois modelos diferentes de camundongos com doença de Alzheimer2. Em ambos os modelos de camundongos com doenças, as doses orais de CA administradas ao longo de 4 a 6 meses levaram a melhorias na memória, depressão e ansiedade que fizeram os animais tratados se assemelharem a camundongos saudáveis de controle. A capacidade de locomoção melhorou significativamente no modelo animal em que isso era um problema. E em neurônios8 cerebrais de ambos os modelos animais, a droga reduziu significativamente os níveis de proteína tau e aglomerados de proteína em comparação com animais não tratados.

Assim, o estudo concluiu que a autofagia mediada por chaperonas funcional é essencial para a proteostase neuronal por meio da manutenção de um subconjunto do proteoma com maior risco de dobramento incorreto do que o proteoma geral.

Leia sobre "Quando a perda de memória não é normal", "Como melhorar a memória", "Doença ou Mal de Parkinson" e "Distúrbio neurocognitivo".

 

Fontes:
Cell, Vol. 184, Nº 10, em 13 de maio de 2021.
Albert Einstein College of Medicine, notícia publicada em 22 de abril de 2021.

 

NEWS.MED.BR, 2021. Droga experimental mostra potencial contra a doença de Alzheimer, revigorando um mecanismo de limpeza celular conhecido como autofagia mediada por chaperonas. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1394780/droga-experimental-mostra-potencial-contra-a-doenca-de-alzheimer-revigorando-um-mecanismo-de-limpeza-celular-conhecido-como-autofagia-mediada-por-chaperonas.htm>. Acesso em: 16 jun. 2021.

Complementos

1 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
2 Doença de Alzheimer: É uma doença progressiva, de causa e tratamentos ainda desconhecidos que acomete preferencialmente as pessoas idosas. É uma forma de demência. No início há pequenos esquecimentos, vistos pelos familiares como parte do processo normal de envelhecimento, que se vão agravando gradualmente. Os pacientes tornam-se confusos e por vezes agressivos, passando a apresentar alterações da personalidade, com distúrbios de conduta e acabam por não reconhecer os próprios familiares e até a si mesmos quando colocados frente a um espelho. Tornam-se cada vez mais dependentes de terceiros, iniciam-se as dificuldades de locomoção, a comunicação inviabiliza-se e passam a necessitar de cuidados e supervisão integral, até mesmo para as atividades elementares como alimentação, higiene, vestuário, etc..
3 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
4 Alzheimer: Doença degenerativa crônica que produz uma deterioração insidiosa e progressiva das funções intelectuais superiores. É uma das causas mais freqüentes de demência. Geralmente começa a partir dos 50 anos de idade e tem incidência similar entre homens e mulheres.
5 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
6 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
7 Cérebro: Derivado do TELENCÉFALO, o cérebro é composto dos hemisférios direito e esquerdo. Cada hemisfério contém um córtex cerebral exterior e gânglios basais subcorticais. O cérebro inclui todas as partes dentro do crânio exceto MEDULA OBLONGA, PONTE e CEREBELO. As funções cerebrais incluem as atividades sensório-motora, emocional e intelectual.
8 Neurônios: Unidades celulares básicas do tecido nervoso. Cada neurônio é formado por corpo, axônio e dendritos. Sua função é receber, conduzir e transmitir impulsos no SISTEMA NERVOSO. Sinônimos: Células Nervosas
9 Degenerativas: Relativas a ou que provocam degeneração.
10 Célula: Unidade funcional básica de todo tecido, capaz de se duplicar (porém algumas células muito especializadas, como os neurônios, não conseguem se duplicar), trocar substâncias com o meio externo à célula, etc. Possui subestruturas (organelas) distintas como núcleo, parede celular, membrana celular, mitocôndrias, etc. que são as responsáveis pela sobrevivência da mesma.
11 Emaranhados Neurofibrilares: Estruturas anormais (localizadas em várias partes do cérebro) compostas por arranjos densos de filamentos helicoidais pareados (neurofilamentos e microtúbulos). Estes empilhamentos helicoidais (duplas hélices) de subunidades transversas, apresentam-se em filamentos (semelhantes a fitas retorcidas para a esquerda) que provavelmente incorporam as seguintes proteínas
12 Hipocampo: Elevação curva da substância cinzenta, que se estende ao longo de todo o assoalho no corno temporal do ventrículo lateral (Tradução livre de Córtex Entorrinal; Via Perfurante;
13 Colapso: 1. Em patologia, é um estado semelhante ao choque, caracterizado por prostração extrema, grande perda de líquido, acompanhado geralmente de insuficiência cardíaca. 2. Em medicina, é o achatamento conjunto das paredes de uma estrutura. 3. No sentido figurado, é uma diminuição súbita de eficiência, de poder. Derrocada, desmoronamento, ruína. 4. Em botânica, é a perda da turgescência de tecido vegetal.
14 Sistêmico: 1. Relativo a sistema ou a sistemática. 2. Relativo à visão conspectiva, estrutural de um sistema; que se refere ou segue um sistema em seu conjunto. 3. Disposto de modo ordenado, metódico, coerente. 4. Em medicina, é o que envolve o organismo como um todo ou em grande parte.
15 Patologia: 1. Especialidade médica que estuda as doenças e as alterações que estas provocam no organismo. 2. Qualquer desvio anatômico e/ou fisiológico, em relação à normalidade, que constitua uma doença ou caracterize determinada doença. 3. Por extensão de sentido, é o desvio em relação ao que é próprio ou adequado ou em relação ao que é considerado como o estado normal de uma coisa inanimada ou imaterial.
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