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LDL-colesterol e os efeitos da terapia com estatinas: catarata pode ser um dos efeitos adversos principais, segundo meta-análise publicada pelo JACC

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Reduzir a lipoproteína de baixa densidade (LDL1-colesterol2 ou LDL1-C) é fundamental para a prevenção de doenças cardiovasculares3. Acredita-se que o uso de estatinas para a redução do LDL1-C tenha causado importantes mudanças na incidência4, prevalência5 e mortalidade6 associadas ao infarto do miocárdio7 e à doença cardiovascular.

Saiba mais sobre "Reduzir o LDL colesterol8", "Infarto do Miocárdio7" e "Acidente Vascular Cerebral9".

Para a maioria dos pacientes, a terapia com estatinas em alta intensidade pode levar a reduções substanciais do LDL1-C, mas as concentrações de LDL1-C no tratamento são quase sempre superiores a 25 mg/dl10, mesmo quando os pacientes com concentrações relativamente baixas de LDL1-C no início do tratamento tomam estatinas em alta intensidade.

O advento dos inibidores da proteína convertase subtilisina/kexin tipo 9 (PCSK9), no entanto, significou que a redução das concentrações de LDL1-C para <25 mg/dl10 é viável para uma minoria significativa de doentes. Como o colesterol2 desempenha um papel importante na fisiologia11 humana, tem havido preocupação de que a manutenção de concentrações de LDL1-C em níveis muito baixos possa ter consequências adversas diretas.

Nesta edição do Journal of the American College of Cardiology (JACC), Brendan M. Everett e colaboradores da Divisão de Medicina Cardiovascular e Preventiva, do Brigham and Women's Hospital e da Harvard Medical School, em Boston, Massachusetts, apresentam uma análise detalhada dos efeitos adversos do alirocumab, coletados nos 14 ensaios randomizados incluídos no programa de desenvolvimento ODYSSEY fase 2 e 3.

Os investigadores compararam os doentes tratados com alirocumab que atingiram LDL1-C <25 ou <15 mg/dl10 com doentes tratados com alirocumab com LDL1-C ≥ 25 mg/dl10, bem como aqueles que receberam placebo12. Aproximadamente 25% dos indivíduos obtiveram LDL1-C <25 mg/dl10 e 9% alcançaram LDL1-C <15 mg/dl10. Em todo o programa de desenvolvimento, houve 4.029 pacientes-anos de exposição ao alirocumab, em comparação com 2.114 pacientes-anos de exposição ao placebo12 ou ezetimiba. Embora o número exato de pacientes-anos de seguimento para pacientes13 com LDL1-C <25 ou <15 mg/dl10 não seja detalhado no estudo, os investigadores fazem algumas observações importantes e clinicamente relevantes sobre a segurança de LDL1-C muito baixo.

Em primeiro lugar, a incidência4 de catarata14 foi de 2,0 por 100 doentes-anos entre aqueles com LDL1-C <25 mg/dl10, em comparação com 0,6 por 100 doentes-anos para aqueles com LDL1-C ≥ 25 mg/dl10, um achado que se manteve significativo após ajuste para a propensão a atingir LDL1-C <25 mg/dl10 (razão de risco: 3,4; intervalo de confiança de 95%: 1,6 a 7,4; p=0,0018). Como observam os investigadores, estes resultados são consistentes com os resultados do estudo HOPE 3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation 3) recentemente publicado, no qual os doentes alocados aleatoriamente à rosuvastatina 10 mg/dia apresentaram uma taxa significativamente mais elevada de cirurgia de catarata14 (3,8% vs 3,1%; p=0,02).

Embora o mecanismo fisiopatológico para esta relação não esteja claro, estudos mais antigos têm mostrado que a lente ocular15, ou cristalino16, deve sintetizar o colesterol2 localmente para manter a estrutura da lente e a clareza e que defeitos genéticos no metabolismo17 do colesterol2 podem levar à catarata14. A possibilidade de que inibidores potentes da síntese de colesterol2 possam levar à formação de catarata14 foi observada em humanos durante ensaios clínicos18 iniciais com lovastatina. No entanto, os mecanismos pelos quais as baixas concentrações plasmáticas de LDL1-C, induzidas pela combinação de terapia com estatina e inibidores de PCSK9, podem alterar a biossíntese do colesterol2 no cristalino16 não estão claros.

As estatinas aceleram a progressão para diabetes19 entre aqueles que estão em risco, mas que não têm diabetes19 no início do estudo. Como a associação entre uso de estatina e diabetes tipo 220 foi observada pela primeira vez no estudo JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), ela foi replicada em estudos comparando estatinas com placebo12 e em ensaios comparando o uso mais e menos intenso das estatinas.

Estudos genéticos têm relatado que variantes comuns na PCSK9 e na 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase que estão associadas com menores níveis de LDL1-C também estão relacionadas a um risco aumentado de diabetes tipo 220. Esses achados levantam a possibilidade de que os efeitos das estatinas e de inibidores de PCSK9 sobre a diabetes19 possam estar biologicamente interligados com os efeitos de redução do LDL1-C por medicamentos.

Leia os artigos sobre "Catarata14", "Diabetes19" e "Entendendo o colesterol2 do organismo".

No programa ODYSSEY, entre aqueles sem diabetes19 no início do estudo, a incidência4 de diabetes19 ou complicações de diabetes19 foi maior entre aqueles com LDL1-C <25 versus ≥25 mg/dl10 (1,8 versus 1,4 por 100 pacientes-anos, respectivamente). Embora a taxa mais alta entre os pacientes com LDL1-C <25 mg/dl10 possa ser devida a fatores de confusão, os pesquisadores não apresentam uma estimativa de risco ajustada à propensão para a ocorrência de diabetes19 ou suas complicações entre aqueles sem diabetes19 no início do estudo, então não é possível ter certeza. Nota-se que não foi observada qualquer relação entre alirocumab e diabetes tipo 220 entre os pré-diabéticos num relatório recentemente publicado do programa ODYSSEY, embora os resultados não tenham sido estratificados para o LDL1-C.

Finalmente, tem havido um interesse particular nos efeitos neurocognitivos do LDL1-C muito baixo. Os resultados recentemente publicados do programa de desenvolvimento OSLER (Open Label Study of Long Term Evaluation Against LDL1-C) para o evolocumab relataram uma taxa de eventos adversos neurocognitivos que foi três vezes maior no braço ativo do que no placebo12.

Nos resultados do ODYSSEY LONG TERM (Long-Term Safety and Tolerability of Alirocumab [SAR236553/REGN727] Versus Placebo12 on Top of Lipid-Modifying Therapy in High Cardiovascular Risk Patients With Hypercholesterolemia), que incluem um subconjunto dos pacientes neste trabalho, os efeitos neurocognitivos adversos foram observados em 18 de 1.550 doentes (1,2%) no braço de alirocumab e 4 de 788 (0,5%) no grupo placebo12 (p=0,17). Nos dados publicados aqui, não foram observadas diferenças significativas na taxa de efeitos neurocognitivos entre alirocumab e placebo12 ou ezetimiba, ou entre diferentes concentrações de LDL1-C alcançadas. Esses dados são encorajadores, mas o acompanhamento a longo prazo com mais pacientes-anos de observação, bem como a coleta estruturada (e não espontânea) desta classe de eventos adversos é necessária para se ter certeza da segurança neurocognitiva de concentrações muito baixas de LDL1-C.

Os dados do programa ODYSSEY representam um primeiro passo importante na compreensão dos riscos de se atingir concentrações muito baixas de LDL1-C com esta nova classe de medicamentos. Em 2007, o estudo SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis), com 4.001 pacientes-anos de seguimento, relatou um risco aumentado de câncer21 com a terapia com ezetimibe. Como no caso do alirocumab hoje em dia, o ezetimiba foi aprovado para a redução do LDL1-C, mas ainda não demonstrou reduzir os eventos cardiovasculares.

Felizmente, os pesquisadores foram rapidamente capazes de determinar que a ezetimiba não estava associada a um risco aumentado de câncer21, analisando dados de outros 2 ensaios clínicos18 com um total de mais de 18.000 pacientes-anos de seguimento. Comparado à experiência com ezetimiba, o alirocumab parece muito seguro, embora a compreensão dos possíveis efeitos fisiológicos "para o alvo" de baixar o LDL1-C para <25 ou <15 mg/dl10 exigirá que mais pacientes recebam o medicamento, cada um por um período mais longo de tempo.

Nesse contexto, os dados apresentados aqui, embora tranquilizadores, representam apenas o início da compreensão sobre a segurança desta nova classe de medicamentos. Os ensaios cardiovasculares em andamento do alirocumab devem fornecer não apenas um sentido do verdadeiro benefício cardiovascular dessas drogas, mas também uma compreensão mais precisa e diferenciada de seus riscos.

 

Fonte: Journal of the American College of Cardiology (JACC), volume 69, número 5, de fevereiro de 2017

 

NEWS.MED.BR, 2017. LDL-colesterol e os efeitos da terapia com estatinas: catarata pode ser um dos efeitos adversos principais, segundo meta-análise publicada pelo JACC. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/medical-journal/1287633/ldl-colesterol-e-os-efeitos-da-terapia-com-estatinas-catarata-pode-ser-um-dos-efeitos-adversos-principais-segundo-meta-analise-publicada-pelo-jacc.htm>. Acesso em: 20 nov. 2018.

Complementos

1 LDL: Lipoproteína de baixa densidade, encarregada de transportar colesterol através do sangue. Devido à sua tendência em depositar o colesterol nas paredes arteriais e a produzir aterosclerose, tem sido denominada “mau colesterol“.
2 Colesterol: Tipo de gordura produzida pelo fígado e encontrada no sangue, músculos, fígado e outros tecidos. O colesterol é usado pelo corpo para a produção de hormônios esteróides (testosterona, estrógeno, cortisol e progesterona). O excesso de colesterol pode causar depósito de gordura nos vasos sangüíneos. Seus componentes são: HDL-Colesterol: tem efeito protetor para as artérias, é considerado o bom colesterol. LDL-Colesterol: relacionado às doenças cardiovasculares, é o mau colesterol. VLDL-Colesterol: representa os triglicérides (um quinto destes).
3 Doenças cardiovasculares: Doença do coração e vasos sangüíneos (artérias, veias e capilares).
4 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
5 Prevalência: Número de pessoas em determinado grupo ou população que são portadores de uma doença. Número de casos novos e antigos desta doença.
6 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
7 Infarto do miocárdio: Interrupção do suprimento sangüíneo para o coração por estreitamento dos vasos ou bloqueio do fluxo. Também conhecido por ataque cardíaco.
8 LDL colesterol: Do inglês low-density lipoprotein cholesterol, colesterol de baixa densidade ou colesterol ruim.
9 Acidente vascular cerebral: Conhecido popularmente como derrame cerebral, o acidente vascular cerebral (AVC) ou encefálico é uma doença que consiste na interrupção súbita do suprimento de sangue com oxigênio e nutrientes para o cérebro, lesando células nervosas, o que pode resultar em graves conseqüências, como inabilidade para falar ou mover partes do corpo. Há dois tipos de derrame, o isquêmico e o hemorrágico.
10 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
11 Fisiologia: Estudo das funções e do funcionamento normal dos seres vivos, especialmente dos processos físico-químicos que ocorrem nas células, tecidos, órgãos e sistemas dos seres vivos sadios.
12 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
13 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
14 Catarata: Opacificação das lentes dos olhos (opacificação do cristalino).
15 Lente Ocular: Estrutura transparente e biconvexa do OLHO. Encontra-se dentro de uma cápsula, atrás da ÍRIS e à frente do humor vítreo (CORPO VÍTREO). Está levemente superposta na margem pelos processos ciliares. A adaptação do CORPO CILIAR é crucial para a ACOMODAÇÃO OCULAR.
16 Cristalino: 1. Lente gelatinosa, elástica e convergente que focaliza a luz que entra no olho, formando imagens na retina. A distância focal do cristalino é modificada pelo movimento dos músculos ciliares, permitindo ajustar a visão para objetos próximos ou distantes. Isso se chama de acomodação do olho à distância do objeto. 2. Diz-se do grupo de cristais cujos eixos cristalográficos são iguais nas suas relações angulares gerais constantes 3. Diz-se de rocha constituída quase que totalmente por cristais ou fragmentos de cristais 4. Diz-se do que permite que passem os raios de luz e em consequência que se veja através dele; transparente. 5. Límpido, claro como o cristal.
17 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
18 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.
19 Diabetes: Nome que designa um grupo de doenças caracterizadas por diurese excessiva. A mais frequente é o Diabetes mellitus, ainda que existam outras variantes (Diabetes insipidus) de doença nas quais o transtorno primário é a incapacidade dos rins de concentrar a urina.
20 Diabetes tipo 2: Condição caracterizada por altos níveis de glicose causada tanto por graus variáveis de resistência à insulina quanto por deficiência relativa na secreção de insulina. O tipo 2 se desenvolve predominantemente em pessoas na fase adulta, mas pode aparecer em jovens.
21 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
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