FDA faz avaliação sobre dois novos medicamentos para controle de peso

The New England Journal of Medicine publica entrevista com o Dr. Jerry Avorn sobre a recente aprovação de dois medicamentos para perda de peso pelo Food and Drug Administration (FDA).

Devido a uma complexa interação entre fatores genéticos, ambientais e culturais, a obesidade¹ atingiu proporções epidêmicas nos Estados Unidos. As consequências adversas da obesidade¹ para a saúde² são múltiplas, envolvendo potencialmente todos os principais órgãos e contribuindo para a redução da qualidade de vida. O objetivo de todas as terapias antiobesidade é o balanço energético negativo. Medicamentos têm sido muito utilizados na tentativa de alcançar este objetivo, no entanto, o uso de promissoras medicações para a perda de peso tem sido abandonado por causa de efeitos tóxicos graves, tais como:

• Aminorex causou hipertensão³ pulmonar.
• Fenfluramina e a dexfenfluramina, valvulopatia⁴.
• Fenilpropanolamina, acidente vascular cerebral⁵.
• Rimonabanto, ideação e comportamento suicidas.
• Sibutramina, infarto do miocárdio⁶ e acidente vascular cerebral⁵.

A remoção da sibutramina do mercado deixou o Orlistat como o único medicamento aprovado para o tratamento a longo prazo da obesidade¹.

Foi com essa história conturbada e a inegável necessidade de encontrar um medicamento eficaz e seguro para auxiliar a perda de peso, que o FDA aprovou recentemente duas novas drogas, complementares a uma dieta de baixa caloria⁷ e ao aumento da atividade física, para o manejo crônico⁸ da perda de peso em adultos obesos (definidos como tendo um índice de massa corporal⁹ ≥ 30 kg/m² ou adultos com sobrepeso¹⁰ que tenham IMC¹¹ ≥ 27 kg/m²) com pelo menos uma condição médica coexistente relacionada à obesidade¹, tais como hipertensão arterial¹², diabetes mellitus¹³ tipo 2 ou dislipidemia.

O Belviq (cloridrato de lorcaserin, da Arena Pharmaceuticals) é um agonista¹⁴ seletivo do receptor da serotonina (5-hidroxitriptamina) 2C (5-HT2C) no cérebro¹⁵. O Qsymia (fentermina e topiramato de liberação prolongada, da Vivus) é uma combinação de dose fixa de uma amina simpatomimética fentermina, que é um agente anorexígeno¹⁶, e um medicamento antiepiléptico, o topiramato. Ambos os medicamentos reduzem o apetite e, em algumas pessoas, induzem um balanço negativo de energia.

Em um ano de ensaios clínicos¹⁷ controlados com placebo¹⁸ em que todos os participantes receberam instrução quanto à modificação do estilo de vida, o lorcaserin e a combinação de fentermina e topiramato mostraram preencher os critérios para uma perda de peso clinicamente significativa. E, em comparação com a administração de placebo¹⁸, o tratamento com as medicações geralmente estão associados a alterações numericamente mais favoráveis em parâmetros cardiometabólicos e antropométricos (por exemplo, pressão sanguínea, HDL colesterol¹⁹ e a circunferência abdominal). Ambas as drogas também melhoraram os níveis de hemoglobina glicada²⁰ em participantes com excesso de peso e obesos com diabetes tipo 2²¹.

Segurança e Riscos

A princípio foram identificadas algumas preocupações de segurança sobre o lorcaserin, como um aumento da incidência²² de vários tipos de tumores em ratos - entre eles, os tumores mamários e do cérebro¹⁵ - e um desequilíbrio numérico na incidência²² de valvulopatia⁴. A preocupação com o potencial de lorcaserin para aumentar o risco de câncer²³ de mama²⁴ em humanos diminuiu depois que os dados sobre os tumores mamários em ratos foram reavaliados por um painel de cinco patologistas independentes que, com quase unanimidade, categorizaram os tumores como menos malignos do que as leituras anteriores e iniciais. Um estudo clínico, demonstrando que apenas uma pequena fração da dose administrada de lorcaserin entra no sistema nervoso central²⁵, indicou que havia uma grande margem de segurança em seres humanos e as preocupações sobre os tumores cerebrais foram dissipadas.

Os medicamentos para perda de peso fenfluramina e dexfenfluramina foram retirados do mercado em 1997 por uma associação com valvulopatia⁴ cardíaca. Pesquisas subsequentes indicaram que a ativação de receptores nas células intersticiais²⁶ cardíacas por medicamentos (5-HT2B) era menos provável que o mecanismo responsável pela valvulopatia⁴. Com base nos dados ecocardiográficos de mais de 5.200 participantes que receberam lorcaserin ou placebo¹⁸ acima de um ano, o risco relativo de valvulopatia⁴ em participantes tratados com lorcaserin, em comparação com aqueles que receberam placebo¹⁸, foi de 1,16 (95% intervalo de confiança, 0,81-1,67). Considerado isoladamente, o aumento de 16% no risco relativo de valvulopatia⁴, embora não estatisticamente significativo, foi de alguma preocupação. No entanto, os dados obtidos em ensaios de receptores in vitro indicaram que lorcaserin tem uma seletividade muito maior para o receptor 5-HT2C do que para o receptor 5-HT2B e não deve, na dose clinicamente recomendada, esperar-se que ele ative o receptor de 5-HT2B. Por conseguinte, com base nos dados destes e de outros estudos, o FDA concluiu que é improvável que o lorcaserin aumente o risco de valvulopatia⁴ em seres humanos.

Preocupações potencialmente graves de segurança com a associação fentermina e topiramato de liberação prolongada incluíram teratogenicidade e elevação da frequência cardíaca de repouso. Dados preliminares que sugeriram que as mulheres que receberam topiramato durante a gravidez²⁷ estavam mais propensas a ter bebês²⁸ nascidos com uma fenda orofacial foram corroborados por estudos farmacoepidemiológicos adicionais. Assim, a aprovação de fentermina e topiramato exigiu uma avaliação de risco e estratégia de mitigação (REMS). A REMS incluiu uma guia da medicação, uma brochura para o paciente e um programa de treinamento formal para os prescritores, os quais informavam os pacientes e prescritores do risco de teratogenicidade e sublinhavam a necessidade de mulheres com potencial reprodutivo usarem formas eficazes de contracepção²⁹. A REMS também permitia somente farmácias certificadas a dispensar esta medicação, além de melhorar a distribuição de materiais informativos para os pacientes e de maximizar a formação do médico.

O tratamento com fentermina e topiramato em doses de 7,5 mg e 15 mg/46 mg/92 mg foi associado a aumentos médios da frequência cardíaca de 0,6 batimentos por minuto (bpm) e 1,6 bpm, respectivamente, em comparação com o placebo¹⁸. No entanto, os participantes do estudo tratados com estas doses apresentaram maiores reduções médias na pressão arterial³⁰ do que os participantes que receberam placebo¹⁸. Levando-se em conta a magnitude da perda de peso e as mudanças favoráveis na pressão arterial³⁰, o FDA concluiu que a relação risco x benefício foi positiva e apoiou a aprovação de fentermina mais topiramato de liberação prolongada. A bula do medicamento recomenda o monitoramento da frequência cardíaca e o não uso desta medicação em pacientes com história recente de doença cardíaca ou cerebrovascular, uma vez que o seu uso nestes pacientes não foi estudado.

Além das preocupações de segurança descritas acima, lorcaserin pode aumentar o risco de doenças psiquiátricas, cognitivas e levar a efeitos adversos serotoninérgicos. Fentermina e topiramato podem levar a efeitos adversos tais como aumentar o risco de acidose metabólica³¹, glaucoma³², doenças psiquiátricas e cognitivas.

Conclusão

O FDA reconhece que não há mais a aprender sobre essas drogas. Para garantir que outros dados relevantes sejam obtidos, a agência está exigindo que os fabricantes dos medicamentos realizem uma série de testes após a aprovação clínica. Um dos requisitos para ambas as drogas é uma avaliação rigorosa e de longo prazo sobre a segurança cardiovascular em pacientes com sobrepeso¹⁰ e obesidade¹.

O FDA está ciente da preocupação com o uso sem indicação de lorcaserin ou de fentermina com topiramato por consumidores que querem perder alguns quilos por razões estéticas, uma vez que estas drogas são associadas a riscos potencialmente graves e destinam-se a serem usadas por longo prazo. É importante que a sua utilização seja limitada a pacientes para os quais ela é mencionada. Além disso, os médicos e os pacientes devem seguir as recomendações das bulas relativas à resposta dos pacientes. Com base nas análises do FDA, foi determinado que, se depois de 12 semanas de tratamento com lorcaserin, um paciente não perdeu pelo menos 5% do peso corporal inicial, o uso do medicamento deve ser interrompido, uma vez que é pouco provável que ele vá atingir uma perda de peso significativa com a continuação do tratamento. De modo semelhante, se ao fim de 12 semanas de tratamento com fentermina e topiramato na dose de 7,5 mg mg/46, um paciente não perdeu pelo menos 3% do peso inicial, a droga deve ser descontinuada ou a dose deve ser aumentada. Se a última opção é escolhida e o doente não perder pelo menos 5% do peso inicial, durante um período adicional de 12 semanas de tratamento, o medicamento deve ser interrompido, uma vez que o paciente provavelmente não irá perder peso de maneira significativa com a continuação do tratamento.

Como ocorre com qualquer medicação recém-comercializada, pode haver benefícios e riscos associados ao uso de lorcaserin ou de fentermina e topiramato ainda desconhecidos. No entanto, com base nos dados disponíveis, o FDA determinou que estas duas drogas têm perfis favoráveis de risco versus benefício para o controle de peso em alguns pacientes obesos ou com sobrepeso¹⁰.

Fonte: NEJM, de 25 de outubro de 2012

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