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FDA faz avaliação sobre dois novos medicamentos para controle de peso

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The New England Journal of Medicine publica entrevista com o Dr. Jerry Avorn sobre a recente aprovação de dois medicamentos para perda de peso pelo Food and Drug Administration (FDA).

Devido a uma complexa interação entre fatores genéticos, ambientais e culturais, a obesidade1 atingiu proporções epidêmicas nos Estados Unidos. As consequências adversas da obesidade1 para a saúde2 são múltiplas, envolvendo potencialmente todos os principais órgãos e contribuindo para a redução da qualidade de vida. O objetivo de todas as terapias antiobesidade é o balanço energético negativo. Medicamentos têm sido muito utilizados na tentativa de alcançar este objetivo, no entanto, o uso de promissoras medicações para a perda de peso tem sido abandonado por causa de efeitos tóxicos graves, tais como:

  • Aminorex causou hipertensão3 pulmonar.
  • Fenfluramina e a dexfenfluramina, valvulopatia4.
  • Fenilpropanolamina, acidente vascular cerebral5.
  • Rimonabanto, ideação e comportamento suicidas.
  • Sibutramina, infarto do miocárdio6 e acidente vascular cerebral5.

A remoção da sibutramina do mercado deixou o Orlistat como o único medicamento aprovado para o tratamento a longo prazo da obesidade1.

Foi com essa história conturbada e a inegável necessidade de encontrar um medicamento eficaz e seguro para auxiliar a perda de peso, que o FDA aprovou recentemente duas novas drogas, complementares a uma dieta de baixa caloria7 e ao aumento da atividade física, para o manejo crônico8 da perda de peso em adultos obesos (definidos como tendo um índice de massa corporal9 ≥ 30 kg/m² ou adultos com sobrepeso10 que tenham IMC11 ≥ 27 kg/m²) com pelo menos uma condição médica coexistente relacionada à obesidade1, tais como hipertensão arterial12, diabetes mellitus13 tipo 2 ou dislipidemia.

O Belviq (cloridrato de lorcaserin, da Arena Pharmaceuticals) é um agonista14 seletivo do receptor da serotonina (5-hidroxitriptamina) 2C (5-HT2C) no cérebro15. O Qsymia (fentermina e topiramato de liberação prolongada, da Vivus) é uma combinação de dose fixa de uma amina simpatomimética fentermina, que é um agente anorexígeno16, e um medicamento antiepiléptico, o topiramato. Ambos os medicamentos reduzem o apetite e, em algumas pessoas, induzem um balanço negativo de energia.

Em um ano de ensaios clínicos17 controlados com placebo18 em que todos os participantes receberam instrução quanto à modificação do estilo de vida, o lorcaserin e a combinação de fentermina e topiramato mostraram preencher os critérios para uma perda de peso clinicamente significativa. E, em comparação com a administração de placebo18, o tratamento com as medicações geralmente estão associados a alterações numericamente mais favoráveis em parâmetros cardiometabólicos e antropométricos (por exemplo, pressão sanguínea, HDL colesterol19 e a circunferência abdominal). Ambas as drogas também melhoraram os níveis de hemoglobina glicada20 em participantes com excesso de peso e obesos com diabetes tipo 221.

Segurança e Riscos

A princípio foram identificadas algumas preocupações de segurança sobre o lorcaserin, como um aumento da incidência22 de vários tipos de tumores em ratos - entre eles, os tumores mamários e do cérebro15 - e um desequilíbrio numérico na incidência22 de valvulopatia4. A preocupação com o potencial de lorcaserin para aumentar o risco de câncer23 de mama24 em humanos diminuiu depois que os dados sobre os tumores mamários em ratos foram reavaliados por um painel de cinco patologistas independentes que, com quase unanimidade, categorizaram os tumores como menos malignos do que as leituras anteriores e iniciais. Um estudo clínico, demonstrando que apenas uma pequena fração da dose administrada de lorcaserin entra no sistema nervoso central25, indicou que havia uma grande margem de segurança em seres humanos e as preocupações sobre os tumores cerebrais foram dissipadas.

Os medicamentos para perda de peso fenfluramina e dexfenfluramina foram retirados do mercado em 1997 por uma associação com valvulopatia4 cardíaca. Pesquisas subsequentes indicaram que a ativação de receptores nas células intersticiais26 cardíacas por medicamentos (5-HT2B) era menos provável que o mecanismo responsável pela valvulopatia4. Com base nos dados ecocardiográficos de mais de 5.200 participantes que receberam lorcaserin ou placebo18 acima de um ano, o risco relativo de valvulopatia4 em participantes tratados com lorcaserin, em comparação com aqueles que receberam placebo18, foi de 1,16 (95% intervalo de confiança, 0,81-1,67). Considerado isoladamente, o aumento de 16% no risco relativo de valvulopatia4, embora não estatisticamente significativo, foi de alguma preocupação. No entanto, os dados obtidos em ensaios de receptores in vitro indicaram que lorcaserin tem uma seletividade muito maior para o receptor 5-HT2C do que para o receptor 5-HT2B e não deve, na dose clinicamente recomendada, esperar-se que ele ative o receptor de 5-HT2B. Por conseguinte, com base nos dados destes e de outros estudos, o FDA concluiu que é improvável que o lorcaserin aumente o risco de valvulopatia4 em seres humanos.

Preocupações potencialmente graves de segurança com a associação fentermina e topiramato de liberação prolongada incluíram teratogenicidade e elevação da frequência cardíaca de repouso. Dados preliminares que sugeriram que as mulheres que receberam topiramato durante a gravidez27 estavam mais propensas a ter bebês28 nascidos com uma fenda orofacial foram corroborados por estudos farmacoepidemiológicos adicionais. Assim, a aprovação de fentermina e topiramato exigiu uma avaliação de risco e estratégia de mitigação (REMS). A REMS incluiu uma guia da medicação, uma brochura para o paciente e um programa de treinamento formal para os prescritores, os quais informavam os pacientes e prescritores do risco de teratogenicidade e sublinhavam a necessidade de mulheres com potencial reprodutivo usarem formas eficazes de contracepção29. A REMS também permitia somente farmácias certificadas a dispensar esta medicação, além de melhorar a distribuição de materiais informativos para os pacientes e de maximizar a formação do médico.

O tratamento com fentermina e topiramato em doses de 7,5 mg e 15 mg/46 mg/92 mg foi associado a aumentos médios da frequência cardíaca de 0,6 batimentos por minuto (bpm) e 1,6 bpm, respectivamente, em comparação com o placebo18. No entanto, os participantes do estudo tratados com estas doses apresentaram maiores reduções médias na pressão arterial30 do que os participantes que receberam placebo18. Levando-se em conta a magnitude da perda de peso e as mudanças favoráveis na pressão arterial30, o FDA concluiu que a relação risco x benefício foi positiva e apoiou a aprovação de fentermina mais topiramato de liberação prolongada. A bula do medicamento recomenda o monitoramento da frequência cardíaca e o não uso desta medicação em pacientes com história recente de doença cardíaca ou cerebrovascular, uma vez que o seu uso nestes pacientes não foi estudado.

Além das preocupações de segurança descritas acima, lorcaserin pode aumentar o risco de doenças psiquiátricas, cognitivas e levar a efeitos adversos serotoninérgicos. Fentermina e topiramato podem levar a efeitos adversos tais como aumentar o risco de acidose metabólica31, glaucoma32, doenças psiquiátricas e cognitivas.

Conclusão

O FDA reconhece que não há mais a aprender sobre essas drogas. Para garantir que outros dados relevantes sejam obtidos, a agência está exigindo que os fabricantes dos medicamentos realizem uma série de testes após a aprovação clínica. Um dos requisitos para ambas as drogas é uma avaliação rigorosa e de longo prazo sobre a segurança cardiovascular em pacientes com sobrepeso10 e obesidade1.

O FDA está ciente da preocupação com o uso sem indicação de lorcaserin ou de fentermina com topiramato por consumidores que querem perder alguns quilos por razões estéticas, uma vez que estas drogas são associadas a riscos potencialmente graves e destinam-se a serem usadas por longo prazo. É importante que a sua utilização seja limitada a pacientes para os quais ela é mencionada. Além disso, os médicos e os pacientes devem seguir as recomendações das bulas relativas à resposta dos pacientes. Com base nas análises do FDA, foi determinado que, se depois de 12 semanas de tratamento com lorcaserin, um paciente não perdeu pelo menos 5% do peso corporal inicial, o uso do medicamento deve ser interrompido, uma vez que é pouco provável que ele vá atingir uma perda de peso significativa com a continuação do tratamento. De modo semelhante, se ao fim de 12 semanas de tratamento com fentermina e topiramato na dose de 7,5 mg mg/46, um paciente não perdeu pelo menos 3% do peso inicial, a droga deve ser descontinuada ou a dose deve ser aumentada. Se a última opção é escolhida e o doente não perder pelo menos 5% do peso inicial, durante um período adicional de 12 semanas de tratamento, o medicamento deve ser interrompido, uma vez que o paciente provavelmente não irá perder peso de maneira significativa com a continuação do tratamento.

Como ocorre com qualquer medicação recém-comercializada, pode haver benefícios e riscos associados ao uso de lorcaserin ou de fentermina e topiramato ainda desconhecidos. No entanto, com base nos dados disponíveis, o FDA determinou que estas duas drogas têm perfis favoráveis de risco versus benefício para o controle de peso em alguns pacientes obesos ou com sobrepeso10.

Fonte: NEJM, de 25 de outubro de 2012

NEWS.MED.BR, 2012. FDA faz avaliação sobre dois novos medicamentos para controle de peso. Disponível em: <https://www.news.med.br/p/pharma-news/324775/fda-faz-avaliacao-sobre-dois-novos-medicamentos-para-controle-de-peso.htm>. Acesso em: 19 jan. 2021.

Complementos

1 Obesidade: Condição em que há acúmulo de gorduras no organismo além do normal, mais severo que o sobrepeso. O índice de massa corporal é igual ou maior que 30.
2 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
3 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
4 Valvulopatia: Doença adquirida ou congênita de uma válvula cardíaca. A alteração resultante pode ser manifestada por uma diminuição da abertura da mesma (estenose), pela incapacidade de fechamento da mesma (insuficiência) ou por uma combinação dos dois tipos de defeitos.
5 Acidente vascular cerebral: Conhecido popularmente como derrame cerebral, o acidente vascular cerebral (AVC) ou encefálico é uma doença que consiste na interrupção súbita do suprimento de sangue com oxigênio e nutrientes para o cérebro, lesando células nervosas, o que pode resultar em graves conseqüências, como inabilidade para falar ou mover partes do corpo. Há dois tipos de derrame, o isquêmico e o hemorrágico.
6 Infarto do miocárdio: Interrupção do suprimento sangüíneo para o coração por estreitamento dos vasos ou bloqueio do fluxo. Também conhecido por ataque cardíaco.
7 Caloria: Dizemos que um alimento tem “x“ calorias, para nos referirmos à quantidade de energia que ele pode fornecer ao organismo, ou seja, à energia que será utilizada para o corpo realizar suas funções de respiração, digestão, prática de atividades físicas, etc. Carboidratos, proteínas, gorduras e álcool fornecem calorias na dieta. Carboidratos e proteínas têm 4 calorias em cada grama, gorduras têm 9 calorias por grama e álcool têm 7 calorias por grama.
8 Crônico: Descreve algo que existe por longo período de tempo. O oposto de agudo.
9 Índice de massa corporal: Medida usada para avaliar se uma pessoa está abaixo do peso, com peso normal, com sobrepeso ou obesa. É a medida mais usada na prática para saber se você é considerado obeso ou não. Também conhecido como IMC. É calculado dividindo-se o peso corporal em quilogramas pelo quadrado da altura em metros. Existe uma tabela da Organização Mundial de Saúde que classifica as medidas de acordo com o resultado encontrado.
10 Sobrepeso: Peso acima do normal, índice de massa corporal entre 25 e 29,9.
11 IMC: Medida usada para avaliar se uma pessoa está abaixo do peso, com peso normal, com sobrepeso ou obesa. É a medida mais usada na prática para saber se você é considerado obeso ou não. Também conhecido como IMC. É calculado dividindo-se o peso corporal em quilogramas pelo quadrado da altura em metros. Existe uma tabela da Organização Mundial de Saúde que classifica as medidas de acordo com o resultado encontrado.
12 Hipertensão arterial: Aumento dos valores de pressão arterial acima dos valores considerados normais, que no adulto são de 140 milímetros de mercúrio de pressão sistólica e 85 milímetros de pressão diastólica.
13 Diabetes mellitus: Distúrbio metabólico originado da incapacidade das células de incorporar glicose. De forma secundária, podem estar afetados o metabolismo de gorduras e proteínas.Este distúrbio é produzido por um déficit absoluto ou relativo de insulina. Suas principais características são aumento da glicose sangüínea (glicemia), poliúria, polidipsia (aumento da ingestão de líquidos) e polifagia (aumento da fome).
14 Agonista: 1. Em farmacologia, agonista refere-se às ações ou aos estímulos provocados por uma resposta, referente ao aumento (ativação) ou diminuição (inibição) da atividade celular. Sendo uma droga receptiva. 2. Lutador. Na Grécia antiga, pessoa que se dedicava à ginástica para fortalecer o físico ou como preparação para o serviço militar.
15 Cérebro: Derivado do TELENCÉFALO, o cérebro é composto dos hemisférios direito e esquerdo. Cada hemisfério contém um córtex cerebral exterior e gânglios basais subcorticais. O cérebro inclui todas as partes dentro do crânio exceto MEDULA OBLONGA, PONTE e CEREBELO. As funções cerebrais incluem as atividades sensório-motora, emocional e intelectual.
16 Anorexígeno: Que ou o que provoca anorexia (diz-se de substância ou droga), ou seja, que ou o que produz falta ou perda de apetite.
17 Ensaios clínicos: Há três fases diferentes em um ensaio clínico. A Fase 1 é o primeiro teste de um tratamento em seres humanos para determinar se ele é seguro. A Fase 2 concentra-se em saber se um tratamento é eficaz. E a Fase 3 é o teste final antes da aprovação para determinar se o tratamento tem vantagens sobre os tratamentos padrões disponíveis.
18 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
19 HDL colesterol: Do inglês high-density-lipoprotein cholesterol, ou colesterol de alta densidade. Também chamado de bom colesterol.
20 Hemoglobina glicada: Hemoglobina glicada, hemoglobina glicosilada, glico-hemoglobina ou HbA1C e, mais recentemente, apenas como A1C é uma ferramenta de diagnóstico na avaliação do controle glicêmico em pacientes diabéticos. Atualmente, a manutenção do nível de A1C abaixo de 7% é considerada um dos principais objetivos do controle glicêmico de pacientes diabéticos. Algumas sociedades médicas adotam metas terapêuticas mais rígidas de 6,5% para os valores de A1C.
21 Diabetes tipo 2: Condição caracterizada por altos níveis de glicose causada tanto por graus variáveis de resistência à insulina quanto por deficiência relativa na secreção de insulina. O tipo 2 se desenvolve predominantemente em pessoas na fase adulta, mas pode aparecer em jovens.
22 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
23 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
24 Mama: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
25 Sistema Nervoso Central: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
26 Células Intersticiais: Grupo de células compreendendo FIBROBLASTOS, ADIPÓCITOS, células cartilaginosas, musculares lisas e ósseas.
27 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
28 Bebês: Lactentes. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
29 Contracepção: Qualquer processo que evite a fertilização do óvulo ou a implantação do ovo. Os métodos de contracepção podem ser classificados de acordo com o seu objetivo em barreiras mecânicas ou químicas, impeditivas de nidação e contracepção hormonal.
30 Pressão arterial: A relação que define a pressão arterial é o produto do fluxo sanguíneo pela resistência. Considerando-se a circulação como um todo, o fluxo total é denominado débito cardíaco, enquanto a resistência é denominada de resistência vascular periférica total.
31 Acidose metabólica: A acidose metabólica é uma acidez excessiva do sangue caracterizada por uma concentração anormalmente baixa de bicarbonato no sangue. Quando um aumento do ácido ultrapassa o sistema tampão de amortecimento do pH do organismo, o sangue pode acidificar-se. Quando o pH do sangue diminui, a respiração torna-se mais profunda e mais rápida, porque o corpo tenta liberar o excesso de ácido diminuindo o volume do anidrido carbônico. Os rins também tentam compensá-lo por meio da excreção de uma maior quantidade de ácido na urina. Contudo, ambos os mecanismos podem ser ultrapassados se o corpo continuar a produzir excesso de ácido, o que conduz a uma acidose grave e ao coma. A gasometria arterial é essencial para o seu diagnóstico. O pH está baixo (menor que 7,35) e os níveis de bicarbonato estão diminuídos (<24 mmol/l). Devido à compensação respiratória (hiperventilação), o dióxido de carbono está diminuído e o oxigênio está aumentado.
32 Glaucoma: É quando há aumento da pressão intra-ocular e danos ao nervo óptico decorrentes desse aumento de pressão. Esses danos se expressam no exame de fundo de olho e por alterações no campo de visão.
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01/11/2012 - Complemento feito por Frederico
Re: FDA faz avaliação sobre dois novos medicamentos para controle de peso
E preciso mais estudo de longa duração, porque varias drogas aprovadas e liberadas pela FDA, como se vê no próprio artigo, também foram aprovadas como seguras e liberadas para uso clinico, assim com inúmeras outras drogas e somente depois é que se viu os problemas que causavam. Além do mais, é importante salientar que a obesidade é uma doença crônica e normalmente as pessoas voltam a ganhar peso, e voltam a usar o medicamento, portanto precisaríamos de um produto que fosse seguro para uso a longo prazo e que controlasse a tendência ao ganho de peso, como um medicamento para controle da pressão e do colesterol.

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