Obefazimod, primeiro medicamento de sua classe, traz alívio na colite ulcerativa

Um agente experimental que é o primeiro de sua classe ofereceu alívio dos sintomas a pacientes com colite ulcerativa moderada a grave ativa, de acordo com um estudo randomizado de fase 2b publicado no The Lancet Gastroenterology & Hepatology.

Entre mais de 200 pacientes, aqueles que receberam três doses diferentes de obefazimod (ABX464) tiveram uma melhora significativamente maior no escore de Mayo modificado (EMM) - uma medida da atividade da doença, marcada por uma mudança na média dos mínimos quadrados (MMQ) da linha de base em 8 semanas em comparação com placebo:

• 25 mg: MMQ -3,1 (IC 95% -3,6 a -2,6)
• 50 mg: MMQ -3,2 (IC 95% -3,7 a -2,7)
• 100 mg: MMQ -2,9 (IC 95% -3,4 a -2,5)
• Placebo: MMQ -1,9 (IC 95% -2,4 a -1,5)

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Em todas as doses de obefazimod, mais pacientes alcançaram resposta clínica (50-62% com obefazimod vs 34% com placebo), remissão clínica (18-26% vs 13%) e melhora endoscópica (35-44% vs 14%) em 8 semanas, com resultados semelhantes em 16 semanas.

Durante o período de extensão aberto de 48 semanas usando apenas 50 mg de obefazimod (n = 217), 84% dos pacientes obtiveram resposta clínica nova ou sustentada, enquanto 65% estavam em remissão clínica, 58% tiveram melhora endoscópica e 33% estavam em remissão endoscópica.

As opções de tratamento para colite ulcerativa são baseadas no padrão de envolvimento da doença e gravidade da atividade clínica, disseram os pesquisadores. Pacientes com colite ulcerativa moderada a grave que não respondem aos ácidos 5-aminossalicílicos (5-ASA) usuais podem necessitar de terapia adicional.

Obefazimod é uma pequena molécula que induz a regulação positiva seletiva do microRNA-124 (miR-124) em células imunes, “um modulador da inflamação e imunidade inata que tem o potencial de fornecer restituição terapêutica de vias fisiológicas prejudicadas por doenças inflamatórias”, explicaram os autores.

O objetivo do estudo foi avaliar o ABX464 como tratamento para pacientes com colite ulcerativa ativa moderada a grave.

No ensaio de indução de fase 2b, duplo-cego, randomizado e controlado por placebo, os pacientes foram recrutados em 95 centros (hospitais e centros de saúde) em 16 países. Os pacientes elegíveis tinham idades entre 18 e 75 anos, com diagnóstico de colite ulcerativa ativa moderada a grave e um escore de Mayo modificado (EMM) de 5 pontos ou superior, e uma não resposta ou intolerância documentada ao tratamento anterior.

Os pacientes inscritos foram aleatoriamente designados (1:1:1:1) por meio de um sistema interativo de resposta de voz e web para receber uma vez por dia, por via oral, ABX464 100 mg, ABX464 50 mg, ABX464 25 mg ou placebo combinado. A randomização foi estratificada de acordo com o local do estudo (EUA vs não-EUA) e se o paciente teve exposição anterior ao tratamento de segunda linha com biológicos ou inibidores de JAK.

O desfecho primário foi a alteração da linha de base no EMM na semana 8. A análise de eficácia primária foi feita no conjunto de análise completo (CAC), definido como todos os pacientes aleatoriamente designados que receberam pelo menos uma dose do tratamento do estudo e tiveram dados de linha de base para pelo menos uma variável de eficácia, e foi analisada de acordo com os princípios da intenção de tratar.

As análises de segurança incluíram pacientes que foram aleatoriamente designados e que receberam pelo menos uma dose do tratamento do estudo. A extensão de rótulo aberto de 96 semanas está em andamento.

Entre 13 de agosto de 2019 e 16 de abril de 2021, 254 pacientes foram alocados aleatoriamente para ABX464 100 mg (n = 64), ABX464 50 mg (n = 63), ABX464 25 mg (n = 63) ou placebo (n = 64). Dois pacientes, ambos do grupo ABX464 25 mg, foram excluídos do CAC.

No CAC na semana 8, a alteração da média dos mínimos quadrados (MMQ) da linha de base no EMM foi -2,9 (IC 95% -3,4 a -2,5) para o grupo ABX464 100 mg, -3,2 (-3,7 a -2,7) para o grupo ABX464 50 mg, -3,1 (-3,6 a -2,6) para o grupo ABX464 25 mg e -1,9 (-2,4 a -1,5) para o grupo placebo; a magnitude da diferença no EMM da linha de base foi significativamente maior em todos os três grupos ABX464 em comparação com placebo (p = 0,0039 para ABX464 100 mg vs placebo, p = 0,0003 para ABX464 50 mg vs placebo, e p = 0,0010 para ABX464 25 mg vs placebo).

O evento adverso mais frequentemente relatado foi cefaleia, que foi relatada por 27 (42%) de 64 pacientes no grupo ABX464 100 mg, 19 (30%) de 63 no grupo 50 mg, 13 (21%) de 62 no grupo 25 mg e cinco (8%) de 64 no grupo placebo. Cefaleia grave (grau 3) foi relatada em três (5%) pacientes no grupo ABX464 100 mg, dois (3%) no grupo ABX464 50 mg, um (2%) no grupo ABX464 25 mg e nenhum no grupo placebo.

O único evento adverso grave relatado para dois ou mais pacientes em qualquer grupo foi colite ulcerativa (um em cada um dos grupos ABX464 100 mg e 50 mg, e três [5%] no grupo placebo).

O estudo concluiu que todas as doses de ABX464 melhoraram significativamente a colite ulcerativa ativa moderada a grave em comparação com placebo, conforme medido pelas alterações no escore Mayo modificado desde o início até a semana 8. Um programa clínico de fase 3 está em andamento.

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Fontes:
The Lancet Gastroenterology & Hepatology, publicação em 05 de setembro de 2022.
MedPage Today, notícia publicada em 07 de setembro de 2022.