Resistência ao hormônio tireoidiano causada por mutação no receptor TR-alfa 1 e TR-alfa 2, publicada pelo The Lancet Diabetes & Endocrinology
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Resistência ao hormônio1 tireoidiano causada por mutação2 no receptor TR-alfa 1 e TR-alfa 2, publicada pelo The Lancet Diabetes3 & Endocrinology
Existem dois genes de receptores da tireoide4 (alfa e beta) e o transcrito primário de cada gene pode sofrer splicing5 alternativo, gerando diferentes isoformas de receptores alfa e beta.
O receptor alfa do hormônio1 da tireoide4 (THRA) é transcrito em splicing5 alternativo para gerar qualquer um dos receptores de hormônio1 da tireoide4 TR-alfa 1 ou uma variante da proteína não ligada a hormônio1, TR-alfa 2, cuja função é desconhecida. Neste trabalho, foram descritos os primeiros pacientes identificados com uma mutação2 no THRA que afeta tanto o TR-alfa 1, quanto o TR-alfa 2, e eles foram comparados a pacientes que têm resistência ao hormônio1 da tireoide4 devido a uma mutação2 que afeta apenas o TR-alfa 1, para delinear o papel relativo do TR-alfa 1 e do TR-alfa 2.
Foram feitas análises clínicas, bioquímicas e genéticas de um caso índice e de seus dois filhos. Foram avaliadas as características físicas e radiológicas, função da tireoide4, marcadores bioquímicos e fisiológicos da ação dos hormônios tireoidianos e a sequência do THRA.
Os pacientes apresentaram na infância atraso do crescimento e do desenvolvimento e prisão de ventre que melhoraram após o tratamento com tiroxina (T4), apesar de concentrações normais de hormônios tireoideanos em circulação6. Eles tinham dados clínicos semelhantes (macrocefalia, rostos largos, marcas na pele7, dispraxia motora e fala lenta), bioquímicos (razão subnormal de T4 livre: T3 livre, baixa concentração do T3 total reverso, alta concentração de creatinoquinase, leve anemia8) e radiológicos (calota craniana espessada) apresentados pelos pacientes com resistência ao hormônio1 tireoidiano mediada por TR-alfa 1, embora os pacientes do estudo tivessem uma mutação2 do tipo missense heterozigótica (Ala263Val) em ambas as proteínas9 TR-alfa 1 e TR-alfa 2. O mutante Ala263Val TR-alfa 1 inibiu a função de transcrição normal do receptor em uma forma negativa dominante. Em contraste, a função do mutante Ala263Val TR-alfa 2 foi correspondente ao seu par normal. In vitro, as altas concentrações de T3 restauraram a atividade de transcrição do mutante Ala263Val TR-alfa 1 e reverteram a inibição na forma negativa dominante de seu par normal. Elevadas concentrações de T3 restauraram a expressão de genes alvo de hormônios tireoidianos de resposta nas células10 de sangue11 derivadas dos pacientes.
TR-alfa 1 parece ser o produto funcional principal do gene THRA. O tratamento com tiroxina alivia a resistência ao hormônio1 em pacientes com mutações que afetam este gene, possivelmente mitigando12 o fenótipo13. Estes resultados vão ajudar no diagnóstico14 e tratamento de outros pacientes com resistência ao hormônio1 tireoidiano resultante de mutações no THRA.
Fonte: The Lancet Diabetes3 & Endocrinology, volume 2, número 8, de agosto de 2014
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